Epidemiologia, determinantele și predicția accidentului vascular cerebral ischemic la copii: Teză de doctor habilitat în științe medicale: 321.05 – Neurologie clinică

Abstract

Structura tezei: introducere, 5 capitole, sinteza rezultatelor obţinute, concluzii generale şi recomandări practice, bibliografie din 310 titluri, 279 pagini text de bază, 37 de tabele, 102 figuri, 5 anexe. Rezultatele obţinute sunt publicate în 60 de lucrări ştiinţifice personale. Cuvinte-cheie: sistem nervos central, accident vascular cerebral ischemic, factori neurotrofici, factor de creștere vascular endotelial, factor neurotrofic ciliar, proteina S100B, endoglina (CD105), interleukina 6, anticorpi antifosfolipidici, neuroinflamație, angiogeneză. Domeniul de studiu: neurologie, pediatrie Scopul şi obiectivele lucrării. Cercetarea epidemiologiei, a determinantelor, a unor aspecte patogenetice și clinico-paraclinice ale accidentului vascular cerebral ischemic (AVCI) la copii pentru analiza morbidității, mortalității și dizabilității provocate de această boală în Republica Moldova și propunerea unor metode de predicție și de profilaxie. Noutatea şi originalitatea ştiinţifică. Studiul realizat reprezintă o primă încercare de cercetare complexă, integrală la nivel național a epidemiologiei, a determinantelor și a metodelor de predicţie a AVCI neonatal și pediatric. Cercetarea cauzelor perinatale prin consultul medico-genetic și a celor postnatale prin analiză complexă multidisciplinară, ce permite sistematizarea riscurilor AVCI la copil și argumentarea unor măsuri de profilaxie a bolii. În premieră au fost studiați markerii neuroinflamației, ai stresului oxidativ, ai angiogenezei, printre care: interleukina 6, proteina S-100B, factorul de creștere vascular endotelial (VEGF), endoglina, factorul ciliar neurotrofic (CNTF), la copiii cu evenimente vasculare cerebrale ischemice acute, ceea ce va permite evidențierea rolului sistemului neuroinflamator-imun în realizarea unor mecanisme patogenetice ale acestei boli la copii. Rezultatele obţinute în acest studiu vor contribui la fundamentarea unei abordări științifice în dezvoltarea strategiilor de diagnostic, predicție și tratament al AVCI neonatal și pediatric, având la bază variabilitatea cauzelor producătoare de AVCI la nou-născut şi la copil. Rezultate noi pentru știință și practică. Cercetarea structurii AVCI (incidența, prevalența, morbiditatea și mortalitatea) la copiii din Republica Moldova a permis recunoașterea acestei boli drept cauză majoră de morbiditate și invaliditate neurologică infantilă. Analiza profilului cauzelor ce au determinat apariția AVCI în populaţia pediatrică din RM a permis sistematizarea etiologiilor AVCI în funcţie de categoria de vârstă și elucidarea metodelor de profilaxie a acestei boli. Supravegherea femeilor însărcinate din grupul cu risc înalt de probleme perinatale a condus la elucidarea rolului implicit al consultului medico-genetic și la identificarea factorilor prenatali implicați în AVCI. Explorarea unor noi metode de cercetare neuroimunologică la copii a evidenţiat unele mecanisme neuroinflamator-imune implicate în AVCI, ceea ce va contribui la creșterea nivelului de cunoaștere a acestui domeniu și la optimizarea unor strategii și direcții terapeutice și profilactice. Rezultatele obținute au fost utile în elaborarea unei clasificări clinico-etiologice a AVCI la copil și a algoritmului de diagnostic și de conduită a pacientului pediatric cu AVCI prin prisma aspectelor clinico-patogenetice, precum și pentru elaborarea programelor educaționale de profilaxie și tratament al copiilor cu AVCI, a Registrului național al copiilor cu AVCI, a Protocolului clinic național, a programelor de supraveghere a copiilor care au suportat AVCI, fiind un suport metodologic pentru medicii din țară, astfel micșorând pierderile economice condiționate de invaliditatea neuromotorie în urma AVCI neonatal și pediatric. Semnificația teoretică rezidă în elaborarea unui cadru metodologic şi conceptual complex, cu caracter pluridisciplinar şi interdisciplinar, în plan analitic de explorare ştiinţifică și practică a problematicii predicţiei AVCI neonatal și pediatric. Conceptualizarea abordării AVCI al copilului din perspectivă neuroinflamatorie-imună a permis înțelegerea unor mecanisme implicate și a necesității abordării copilului în funcție de modificările stabilite în condițiile leziunii țesutului neuronal. Aprecierea rolului factorilor neuroinflamatori-imuni în leziunile provocate de ischemia cerebrală completează datele privind patogenia AVCI la copii și evidențiază unele asocieri între forma clinică a bolii, rata relativă a valorilor serice modificate ale markerilor imunoenzimatici și modificările imagistice relevante. Analiza determinantelor responsabile de AVCI a permis elaborarea unui algoritm de conduită a femeilor însărcinate și a nou-născuților și copiilor cu risc pentru această boală, cu propunerea recomandărilor de prevenție a AVCI la copii. Valoarea aplicativă a studiului. Analiza structurii AVCI în RM la copiii de diferite vârste a permis aprecierea frecvenței bolii în raport cu populaţia generală, obținerea indicilor privind incidența și prevalența cazurilor de boală, morbiditatea, invaliditatea și mortalitatea copiilor prin AVCI. Rata mare a determinantelor provocatoare de AVCI la copii a impus necesitatea unui consult medico-genetic al femeilor însărcinate din grupul cu risc înalt și a unui screening obligatoriu la toți copiii predispuși către această boală. Estimarea mecanismelor neuroendocrin-imune la copiii cu AVCI a permis aprecierea gradului de implicare a unor biomarkeri cercetați în raport cu dimensiunile focarului ischemic al AVCI și cu vârsta copilului. Datele noi obținute privind rolul unor markeri specifici ai neuroinflamației, ai stresului oxidativ, ai angiogenezei, printre care interleukina 6, proteina S-100B, factorul de creștere vascular endotelial , endoglina CD105, factorul ciliar neurotrofic, facilitează predicția evoluţiei manifestărilor neurologice la pacienții cu AVCI și implementarea unor strategii moderne de diagnostic și de tratament, prin adaptarea integrativă cerebrală în condiţiile citoprotecţiei neuronale şi ale neuroplasticităţii proceselor vasculare. Sistematizarea riscurilor de AVCI la copii a permis optimizarea managementului de diagnostic, tratament și profilaxie, elaborarea unui protocol clinic de diagnostic al AVCI la copil. Implementarea rezultatelor ştiinţifice. Rezultatele obţinute în cadrul studiului ştiinţific, metodele de predicţie a AVCI la copil au fost implementate în: Clinica de Neurologie Pediatrică a IMSP Institutul Mamei şi Copilului; IMSP Spitalul Clinic Municipal nr. 1; în procesul didactic postuniversitar pentru medicii-rezidenţi neurologi, neurologi-pediatri, pediatri şi de alte specialităţi; în procesul de educaţie continuă în Clinica de Neurologie Pediatrică a Departamentului Pediatrie al IP USMF Nicolae Testemiţanu, la Catedra de biologie moleculară și genetică umană a IP USMF Nicolae Testemiţanu; în instruirea medicilor-neuropediatri, pediatri, medicilor de familie. Au fost înregistrate 4 brevete de invenție, 14 certificate de inovator și 12 acte de implementare a rezultatelor.

Structure of thesis: introductions, 5 chapters, synthesis of obtained results, general conclusions and practical recommendations, bibliography of 310 sources, 279 pages of basic text, 37 tables, 102 figures, and 5 annexes. Obtained results were published in 60 personal scientific works. Keywords: central nervous system, ischemic stroke or ischemic cerebral vascular accident, neurotrophic factors, vascular endothelial growth factor, ciliary neurotrophic factor, S100B protein, endoglin (CD105), interleukin 6, antiphospholipid antibodies, neuroinflammation, angiogenesis Studied area: neurology, pediatrics The aim and objectives of the work. Research of epidemiology, determinants, pathogenetic and clinico-paraclinical aspects of ischemic stroke (IS) in children for the analysis of morbidity, mortality and disability of this disease in the Republic of Moldova and the proposal of some methods of prediction and prophylaxis. Scientific novelty and originality. The conducted study represents a first attempt of complex, integral research of the epidemiology, determinants and methods of prediction of neonatal and pediatric IS at national level. Research of perinatal causes using medical genetic and postnatal counseling by complex multidisciplinary analysis that allows the systematization of IS risks in children and the reasoning of some measures of prophylaxis. For the first time, the markers of neuroinflammation, oxidative stress, and angiogenesis were studied, including: interleukin 6, S100B protein, vascular endothelial growth factor, endoglin, ciliary neurotrophic factor in patients/children with acute ischemic stroke, which will allow highlighting the role of the neuro-inflammatory/immune system in the pathogenetic mechanisms of the process in children. The results of this study can find the framework of a scientific approach to the development of diagnostic as well as predictive and treatment strategies in neonatal and pediatric IS based on the variability of the causes leading to IS in newborns and infants. Fundamentally new scientific and practical results. The research of the IS structure in children of Republic of Moldova, i. e., incidence, prevalence, morbidity and mortality, allowed the recognition of this disease as an important cause of morbidity and infantile neurological disability. The analysis of the profile of the causes that determined the occurrence of IS in the pediatric population of the Republic of Moldova allowed the systematization of the IS etiologies according to the age category and the elucidation of the methods of prophylaxis of this condition. The supervision of pregnant women in the high-risk group for perinatal problems allowed to determine the implicit role of the medico-genetic counseling and to identify the prenatal factors involved in IS. The exploration of new methods of neuro-immunological research lead to the highlighting of some neuro-inflammatory/immune mechanisms involved in IS, which will contribute to the increase of the knowledge in the respective field and the optimization of effective therapeutic and prophylactic strategies and directions. The obtained results were useful in the development of a clinical etiological classification of IS in children, and of the algorithm of diagnosis and conducting of the pediatric patient with IS in the light of clinical-pathogenetic aspects, as well as in the development of educational programs for prophylaxis and treatment of children with IS, of the National Register of children with IS, of the National Clinical Protocol, of the surveillance programs of children suffered from IS, being a methodological support for physicians in the country, thus reducing the economic burden caused by neuromotor disability following neonatal and pediatric IS. Theoretical significance based on the development of a complex methodological and conceptual framework which has a multidisciplinary and interdisciplinary character, in the analytical plan of scientific and practical exploration of the issue of prediction of neonatal and pediatric IS. The concept of IS in children keeping in mind of neuroinflammation allowed the understanding of some mechanisms involved and the need to approach the child according to the changes established in the conditions of neuronal tissue damage. The assessment of the role of neuroinflammatory factors in the lesions caused by cerebral ischemia completes the data on the pathogenesis of IS in children and the highlighting of some associations between the clinical form of the disease, the relative rate of modified serum values of immunoenzymatic markers and the relevant imaging changes. The analysis of the determinants responsible for IS allowed the development of an algorithm of conduct of pregnant women and of newborns and children at risk for this condition as well as the proposal of recommendations for the prevention of IS in children. The applicative value of the theme. The analysis of the structure of IS in the Republic of Moldova in children of different ages allowed the assessment of the frequency of the disease in relation to the general population, obtaining the data regarding the incidence and prevalence of IS in children, i. e., morbidity, disability and mortality. The high rate of epidemiological indexes of IS in children imposed the need for a medical-genetic counseling of pregnant women in the high-risk group and a mandatory screening in all children predisposed to IS. The evaluation of the neuro-endocrine/immune mechanisms in children with IS allowed the assessment of importance of some biomarkers investigated in correlation with the dimensions of the ischemic focus of IS and with the age of the child. The new data obtained on the role of specific markers of neuroinflammation, oxidative stress, angiogenesis, i. e. interleukin 6, S100B protein, vascular endothelial growth factor, endoglin CD105, ciliary neurotrophic factor which are contribute to the prediction of the evolution of neurological manifestations in patients with IS and the implementation of modern diagnostic and treatment strategies by cerebral integrative adaptation in the conditions of neuronal cytoprotection and neuroplasticity of vascular processes. The systematization of IS risks in children allowed the optimization of diagnosis, treatment and prophylaxis, as well as the elaboration of a clinical diagnostic protocol of IS in children. Implementation of scientific results. The results of the presented work and the application of the methods of IS prediction in the child were implemented in the Clinic Pediatrics and Pediatric Neurology of the SPMI Institute of Mother and Child, SPMI Municipal Clinical Hospital No. 1 and in the postgraduate teaching process for neurologists residents, neurologists pediatricians, pediatricians and other specialties, as well as in the process of continuous education of the Pediatric Neurology Clinic, Department of Pediatrics of the State University of Medicine and Pharmaceutics Nicolae Testemitanu, of the Department of Molecular Biology and Human Genetics of the State University of Medicine and Pharmaceutics Nicolae Testemitanu, of the neuropediatricians, pediatricians, and family doctors. There were registered 4 patents, 14 certificates of innovations and 12 acts of implementation of the results.

Структура диссертации: введение, пять глав, оценка полученных результатов, общие выводы и рекомендации, библиография, состоящая из 310 источников, 279 страниц основного текста, 37 таблиц, 102 рисунка, 5 приложений. Результаты исследования опубликованы в 60 индивидуальных научных работах. Ключевые слова: центральная нервная система, ишемический инсульт, нейротрофические факторы, фактор роста эндотелиальных сосудов, цилиарный нейротрофический фактор, белок С100B, эндоглин (CD105), интерлейкины 6, антифосфолипидные антитела, нейровоспаление, ангиогенез. Область исследования: неврология, педиатрия. Цель и задачи работы: исследование эпидемиологии, факторов риска, некоторых патогенетических и клинико-параклинических особенностей ишемического инсульта (ИИ) у детей с целью ранней оценки показателей заболеваемости, инвалидности и смертности при данном заболевании в Республике Молдова, а также разработка методов прогноза и профилактики. Научная новизна и оригинальность работы. На основании результатов данного исследования впервые было произведено на национальном уровне точное, комплексное исследование эпидемиологии, факторов риска, методов профилактики ИИ у новорожденных и у грудных детей. Исследования внутриутробных факторов риска посредством медико-генетической консультации, а также постнатальных факторов при помощи мультифакториального анализа, позволяющего своевременно выявить возможные риски ИИ у детей и разработать возможные методы своевременной профилактики данного заболевания. Впервые были изучены у детей с острым ишемическим инсультом маркеры нейровоспаления, оксидативного стресса, и ангиогенеза, такие, как интерлейкин 6, фактор роста эндотелиальных сосудов (ФРЭС), эндоглин, цилиарный нейротрофический фактор, что позволило оценить роль нейроиммуновоспалительных процессов в механизме некоторых патогенетических процессов данной патологии. Полученные результаты исследования послужат научной основой для своевременной диагностики и разработки адекватного патогенетического лечения ИИ у детей раннего или позднего возраста, учитывая выявленные этиологические факторы. Принципиально новые научно-практические результаты. Изучение структуры ИИ (частота встречаемости, распространенность, заболеваемость и смертность) у детей Республики Молдова позволило раскрыть главные причины заболеваемости и смертности и ранней неврологической инвалидности. Детальный анализ причин ИИ у детей позволило упорядочить этиологические факторы данной патологии в зависимости от возраста, а также определить основные методы профилактики данной патологии. Наблюдение беременных женщин, входящих в группу высокого перинатального риска, установило высокое значение медико-генетической консультации в определении факторов риска, послуживших причиной ИИ у детей. Внедрение новых методов исследования у детей позволило оценить высокую роль влияния нейроиммуновоспалительных механизмов ИИ у детей, что привело к повышению уровня знаний в данной области и разработке стратегии правильной лечебной тактики и своевременной профилактики этой патологии. Полученные результаты послужили основой разработки клинико-этиологической классификации ИИ у детей и создания алгоритма диагностики и ведения пациентов с данной патологией, которые были внесены в Национальный реестр детей с ИИ, Национальный клинический протокол ИИ у детей, программы наблюдения за детьми, перенёсшими ИИ, и послужат методологической основой для врачей страны, сводя к минимуму экономические потери, связанные с неврологической и моторной инвалидностью как последствие ИИ в раннем и в позднем детском возрасте. Теоретическая значимость работы заключается в разработке методологической основы комплексного мультидисциплинарного и междисциплинарного подхода, учитывая научные и практические сложности профилактики ИИ у детей. Разработка тактики клинического ведения детей с ИИ при вовлечении нейроиммуновоспалетельных процессов позволило понять некоторые вовлечённые в этот процесс механизмы, что помогло разработать тактику ведения в зависимости от характера выявленных повреждений нервной ткани. Оценка роли нейроиммуновоспалетельных факторов в повреждениях, вызванных церебральной ишемией, помогает выявить механизмы патогенеза ИИ у детей и определить взаимосвязь между клиническими формами болезни, относительным уровнем изменения параметров иммуноэнзиматических маркеров в плазме крови, а также данными визуализирующих исследований. Оценка факторов риска, приводящих к возникновению ИИ у детей, позволило разработать алгоритм ведения беременных женщин, новорожденных и детей с высоким риском к данной болезни; были предложены методы профилактики ИИ. Практическая значимость темы. Анализ структуры ИИ у детей разных возрастов в Республике Молдова позволило оценить частоту заболеваемости, а также получить показатели встречаемости, распространённости, заболеваемости, инвалидности и смертности детей с ИИ. Повышенный уровень факторов, провоцирующих ИИ у детей, предопределил потребность в медико-генетической консультации беременных женщин из повышенной группы риска и в обязательном скрининге у всех детей, предрасположенных к данному заболеванию. Выявление нейроиммуновоспалительных механизмов у детей с ИИ позволило оценить степень вовлечения определённых биомаркеров, зависящих от размеров очага ишемии при ИИ, с учётом возраста ребенка. Полученные новые данные о роли некоторых специфических факторов нейровоспаления, таких, как интерлейкин 6, фактор роста эндотелиальных сосудов, эндоглин (CD105), цилиарный нейротрофический фактор, способствуют развитию представлений о неврологических процессах у пациентов с ИИ и введению определённых новых методов диагностики и лечения, связанных с интегрированной адаптацией мозга в условиях нейронной клеточной защиты и нейропластичности процесса васкуляризации. Систематизация рисков возникновения ИИ у детей позволило определить тактику методов диагностики, лечения и профилактики, а также разработать единый клинический протокол диагностики ИИ у детей. Применение научных результатов. Полученные результаты применялись в рамках проведённого научного исследования, методы профилактики ИИ у детей были введены в Клинике педиатрии и неврологии Института Матери и Ребёнка, на Кафедре педиатрии Государственного медицинского университета им. Н. Тестeмицану, на Кафедре молекулярной биологии и генетики человека, Государственного Медицинского Университета им. Н. Тестeмицану, в практике врачей нейропедиатров, педиатров, семейных врачей страны. Были зарегистрированы 4 запатентованных рукописей, 14 сертификатов инновации, 12 документов внедрения результатов.