Mecanisme patogenetice ale infecţiei cu SARS-CoV-2

Abstract

Rezumat Introducere. Evoluţia disfuncţiei poliorganice în cadrul COVID-19, în special când impactul CoV-2 se impune pe fundalul unor precondiţionări patologice (ex. diabet zaharat, obezitate, afecţiuni cardiovasculare, renale etc.), creşte notabil rata mortalităţii pacienţilor. Acest fenomen justifică necesitatea explorării în regim de alertă a mecanismelor patogenetice iminente, pentru a consolida un algoritm concludent de predictori de prognoză, precum şi ţinte de profilaxie primară şi secundară realizate prin tratament patogenetic. Material şi metode. Studiu de tip revistă de literatură. Cercetarea bibliografică s-a realizat în baza de date PubMed, aplicând cuvintele cheie: „SARS-CoV-2”, „COVID-19”, „immuneinflammatory response”, „cytokinic storm”, „neuroendocrine activation”, „Ang 1-7”, „hemostasis disorders”, „ACE2 and CD209”. Au fost segregate publicaţiile in extenso apărute în reviste recunoscute prioritar pe perioada ianuarie-mai 2020. Bibliografia finală a inclus 14 referinţe. Rezultate. În plan fiziopatologic, evoluţia COVID-19 cuprinde, per ansamblu, 3 entităţi de evenimente consecutive: (1) invazia celulelor alveolare, în primul rând, pneumocitele de tip II şi multiplicarea virusului ce rezultă într-un răspuns inflamator exagerat; (2) virusemia şi (3) atacul CoV-2 asupra altor organe vitale, cum ar fi creierul, cordul şi rinichii, celulele cărora exprimă receptorul de intrare a virusului în celulă, ACE2 şi CD209. Defensiva imună compromisă are la bază limfocitopenia, iar creşterea marcată a expresiei citokinelor proinflamatoare este asociată de creşterea raportului Th1/Th2 şi a celulelor de stimulare a coloniilor granulocitare şi monocitare. Hipoxia determinată de procesul inflamator-proliferativ pulmonar conduce la activarea sistemului neuroendocrin (simpatico-adrenergic şi endotelinic) pe fundalul dezechilibrului nativităţii funcţionale a sistemului renin-angiotensinaldosteron, datorată deprecierii Ang (1-7) în urma declinului cantitativ al ACE2 caracteristic procesului de internalizare a virusului în celulă. Carenţa de Ang (1-7) devine un mecanism patogenetic important al COVID-19, dată fiind la această conotaţie afectarea hemostazei plachetare şi a tonusului vascular bazal, activarea expresiei metaloproteinazelor matricei extracelulare şi a stresului oxidatv etc. Concluzii. Internalizarea CoV-2 în celule este mediată prin receptorul ACE2 şi activată de către receptorul AT1 al Ang II, iar în unele celule (ex. macrofage, dendrite, mastocite) şi receptorul CD209 este implicat în acest proces. Activarea prin intermediul factorului nuclear kappa B a genelor proinflamatoare rezultă în sinteza exagerată de mediatori ai inflamaţiei, iar „furtuna citokinică” este un mecanism care potenţează efectele virusemiei asupra homeostaziei generale. Hipoxia, hipercatecolaminemia, acidoza şi deficitul de Ang (1-7) formează o interfaţă patogenetică cheie privind manifestările cerebrale, cardiace şi renale proprii COVID-19.

Abstract Introduction. The evolution of polyorganic dysfunction in COVID-19, especially when the impact of CoV-2 is imposed against the background of pathological preconditions (e.g. diabetes, obesity, cardiovascular and renal disorders etc.), significantly increases the mortality rate of patients. This phenomenon justifies the need for alert exploration of imminent pathogenetic mechanisms, as well as to consolidate a conclusive algorithm of prognostic predictors, as well as targets for primary and secondary prophylaxis achieved by pathogenetic treatment. Material and methods. It is a study of literature rewiew. The literature search was performed in the PubMed database, applying the keywords: “SARS-CoV-2”, “COVID-19”, “immuneinflammatory response”, “cytokinic storm”, “neuroendocrine activation”, “Ang (1-7)”, “hemostasis disorders”, “ACE2 and CD209”. The in extenso publications issued in recognized journals for the period January-May 2020 have been segregated. The final bibliography included 14 references. Results. In the pathophysiology field the evolution of COVID-19 includes mostly 3 entities of consecutive events: (1) the invasion of alveolar cells (primarily pneumocytes type II) and the replication of the virus resulting in an exaggerated inflammatory response; (2) virusemia and (3) the CoV-2 attack on other vital organs, such as the brain, heart and kidneys, the cells of which express the receptor for the virus entering into cell such as, ACE2 and CD209. The impaired immune defense is based on lymphocytopenia, but the marked increase of the proinflammatory cytokine expression is associated with both increased Th1/Th2 ratio and granulocyte and monocyte colony stimulating cells. Hypoxia caused by the pulmonary inflammatory-proliferative process leads to the activation of the neuroendocrine system (sympathetic-adrenergic and endothelinic) in contiguity to imbalance of the functional nativity of the renin-angiotensin-aldosterone system, due to the Ang (1-7) decline following the ACE2 internalization in the cell. Ang (1-7) deficiency becomes an important pathogenetic mechanism of COVID-19, given at this connotation the impairment of platelet hemostasis and basal vascular tone, activation of extracellular matrix metalloproteinases expression and oxidative stress etc. Conclusions. CoV-2 internalization in cells is mediated by the ACE2 receptor and activated by the Ang II AT1 receptor, and in some cells (e.g. macrophages, dendrites, mast cells) the CD209 receptor is involved in this process. Activation of proinflammatory genes by the nuclear factor kappa B results in exaggerated synthesis of inflammation mediators, and the “cytokine storm” is a mechanism that boostes the effects of viremia on general homeostasis. Hypoxia, hypercatecholaminemia, acidosis and Ang (1-7) deficiency consolidate a key pathogenetic interface for COVID-19’s concerning the cerebral, cardiac and renal manifestations.