Кардиопротективный эффект антагониста фактора некроза опухоли альфа при доксорубициновом поражении миокарда

Abstract

Доксорубицин (ДОКС) — препарат первой линии в лечении неопластических процессов; однако он обладал высокой кардиотоксичностью даже в средних дозах. Высокая смертность онкобольных от кардиомиопатической сердечной недостаточности при лечении ДОКС — серьезная проблема онкологии и кардиологии. Среди факторов кардиотоксичности ДОКС выделяют активацию воспалительной реакции и способность препарата увеличить экспрессию фактора некроза опухолей альфа (TNF-a) в миокарде и коронарных артериях.

Цель. Изучить в экспериментальных условиях возможности кардиопротекции при действии ДОКС, применяя антагонист TNF-a.

Материал и методы. Доксорубициновое повреждение миокарда (ДПМ) было воспроизведено на белых крысах путем внутрибрюшинного введения ДОКС в кумулятивной дозе 16 мг/кг за 2 нед. В другой серии животным параллельно с ДОКС ежедневно на протяжении 2 нед. внутрибрюшинно вводили антагонист TNF-a — моноклональное антитело (ма-TNF-a) в дозе 5,0 мг/кг. Кардиопротективный эффект ма-TNF-a определяли на модели перфузии изолированного сердца в ходе, которой оценивали: (1) инотропный ответ миокарда на стимуляцию норадреналином и эндотелином-1 (ЭТ-1); (2) коронарный функциональный резерв на воздействие ацетилхолина, аденозина, брадикинина и перекиси водорода в разных концентрациях; (3) динамику конечного диастолического давления (КДД) левого желудочка (ЛЖ) при синдроме ишемия-реперфузия.

Результаты. При ДМП достоверно нарушались показатели диастолы, систолы и насосной функции сердца уже при физиологических значениях давления наполнения и сопротивления. Действие ма-TNF-a сопровождалось достоверным увеличением минутного объема сердца (МОС), максимальной скорости изоволюмического сокращения и расслабления на 14,2-26,3%, а также достоверным снижением КДД на 30,1%. При действии ЭТ-1 на сердцес ДПМ имел место отрицательный инотропный эффект, опосредованный через снижение систолического давления (СД) в ЛЖ на 9,1% по сравнению с исходным, в то время как ма-TNF-a обеспечивал аналогично контролю положительный инотропный эффект (СД в ЛЖ возросло на 8,5%) и прирост МОС на 14,3%. Кардиопротекторный эффект ма-TNF-a сопровождался достоверным повышением коронарного функционального резерва. Примечательно, что коронарная реактивность, свойственная действию перекиси водорода, опосредованная механизмом гиперполяризации, не изменилась при ДПМ. Применение ма-TNF-a улучшило резистентность сердца к ишемии и реперфузии, т.к. определяемые значения КДД в разные временные периоды были достоверно ниже показателей при ДПМ, а уровень СД в ЛЖ — достоверно выше.

Заключение. Применение антагониста TNF-a при ДПМ оказало кардиопротективный эффект: достоверное увеличение МОС, СД, максимальной скорости изоволюмического сокращения и расслабления, достоверное снижение КДД, появление положительного инотропного ответа сердца на действие ЭТ-1, а также улучшение эндотелий-зависимой коронародилатации. Действие ма-TNF-a сопровождалось также уменьшением ишемической контрактуры сердца и достоверно лучшим восстановлением СД и КДД в период реперфузии.