Profilul molecular al stromei în proliferările benigne și maligne ale prostatei: Teză de doctor în științe medicale: 311.02 – Anatomie patologică

Abstract

Structura tezei: introducere, 5 capitole, concluzii generale şi recomandări, bibliografie din 236 titluri, 119 pagini de text de bază, 77 figuri, 23 tabele, 3 anexe. Rezultatele obţinute sunt publicate în 12 lucrări ştiinţifice. Cuvinte-cheie: carcinom de prostată, adenom de prostată, stromă reactivă, matrice extracelulară, celulele α-SMA+, macrofage CD68+, celule S100+, mastocite, angiogeneză, receptori androgeni. Scopul lucrării: Studierea componentelor stromale ale prostatei prin evaluarea rolului factorilor stromali în tumorogeneză, în vederea îmbunătățirii diagnosticului histologic. Obiectivele cercetării: Studiul histologic și imunohistochimic al modificărilor stromale (componentele celulară și extracelulară) în leziunile proliferative benigne și maligne de prostată; studiul reţelei vasculare sanguine (densităţii vasculare şi tipurilor de vase) raportată la severitatea leziunilor hiperplazice de prostată; estimarea intensității de exprimare a receptorilor androgenici de către celulele stromale și glandulare. Noutatea şi originalitatea ştiinţifică: Pentru prima dată a fost efectuat un studiu complex și comparativ al modificărilor stromale în cele două leziuni hiperplazice de prostată. Aplicarea unui panel de trei anticorpi pentru mastocite a permis imunofenotipizarea lor, precum și stabilirea unui imunofenotip unic mastocitar în ariile peritumorale din adenocarcinoamele de prostată. A fost stabilit că expresia stromală AR în carcinomul de prostată scade proporțional cu creșterea gradului de atipie tumorală, ceea ce poate fi interpretat ca o selecție naturală a celulelor stromale AR negative față de celulele AR pozitive. A fost stabilit că celulele dendritice stromale pot fi considerate elemente de prognostic. Problema ştiinţifică importantă soluționată: Fenotipului reactiv al stromei apare deja în leziunile proliferative cu caracter benign; macrofagele, mastocitele și celulele dendritice se reprogramează reciproc, contribuind la secreția unor substanțe biologic active cu rol reglator în procesele de proliferare și angiogeneză; scăderea numărului celulelor dendritice stromale în adenocarcinomul de prostată este un factor de prognostic nefavorabil. Semnificaţia teoretică și valoarea aplicativă a lucrării: Prin analizarea evoluției modificărilor cantitative și calitative ale populațiilor celulare, și ale componentelor matricei extracelulare a fost posibilă completarea cunoștințelor existente cu informații noi despre implicarea stromei în procesele proliferative ale parenchimului prostatei, confirmarea utilității metodelor histologice și imunohistochimice în diagnosticarea și evaluarea severității proliferărilor de prostată. Implementarea rezultatelor ştiinţifice: Rezultatele studiului dat au fost implementate în activitatea didactică și ştiinţifică a Catedrei de histologie, citologie şi embriologie şi a Laboratorului de morfologie al USMF “Nicolae Testemiţanu”.

Thesis structure: introduction, 5 chapters, general conclusions and recommendations, bibliography of 236 titles, 119 pages of the main text, 77 figures, 23 tables, 3 annexes. The obtained results have been published in 12 scientific papers. Keywords: prostate carcinoma, prostate adenoma, reactive stroma, extracellular matrix, α-SMA+ cells, CD68+ macrophages, S100+ cells, mast cells, angiogenesis, androgen receptors. The aim of the research: To study the stromal components of the prostate by evaluating the role of stromal factors in the tumorogenesis, in order to improve the histological diagnosis. The research objectives: The histological and immunohistochemical studying of stromal changes (cellular and extracellular components) in benign and malignant proliferative lesions of the prostate; studying of the blood vessles network, vascular density and vessel types in relation to the severity of hyperplastic prostate lesions; evaluation of the intensity of androgen receptor expression by stromal and glandular cells. The scientific novelty and originality: For the first time, a complex and comparative study of stromal changes of the two prostatic hyperplastic lesions has been performed. The usage of three mast cell antibodies allowed their immunophenotyping, as well as the establishment of an unic mast cell immunophenotype in the peritumoral areas of the prostate adenocarcinomas. It has been established that AR stromal expression in the prostate carcinoma decreases with increasing tumor histologycal degree, that can be interpreted as a natural selection of negative AR stromal cells versus positive AR cells. It has been established that stromal dendritic cells can be considered a prognostic elements. The scientific solved problem: The reactive stroma already appears in the benign prostate proliferative lesions; macrophages, mast cells and dendritic cells reprogram each other, contributing to the secretion of biologically active substances with a regulatory role in the processes of proliferation and angiogenesis; decreased stromal dendritic cell count in the prostate carcinoma is an unfavorable prognostic factor. The theoretical significance and applicative value of the research: Analyzing the evolution of quantitative and qualitative changes of cell populations, and extracellular matrix components, it was possible to supplement the existing knowledge with new data about the involvement of stroma in the prostate proliferative processes, as well as to confirm the usefulness of histological and immunohistochemical methods in the diagnosis and assessment of the severity of hyperplastic lesions of the prostate gland. The implementation of scientific results: The obained results of this research were implemented in the teaching and scientific processes of the Department of Histology, Cytology and Embryology and the Laboratory of Morphology of "Nicolae Testemitanu" SUMPh.

Структура диссертации: введение, 5 глав, общие выводы и рекомендации, 236 библиографических источников, 119 страниц основного текста, 77 рисунков, 23 таблицы, 3 приложения. Полученные данные опубликованы в 12 научных статьях. Ключевые слова: карцинома простаты, аденома простаты, реактивная строма, межклеточный матрикс, α-SMA+ клетки, CD68+ макрофаги, S100+ клетки, тучные клетки, ангиогенез, андрогенные рецепторы. Цель исследования: Изучение стромальные компоненты предстательной железы, оценив роль стромальных факторов в онкогенезе, с целью улучшения гистологической диагностики. Задачи исследования: Гистологическое и иммуногистохимическое изучение изменений стромы (клеточного и внеклеточного компонентов) при доброкачественных и злокачественных пролиферативных поражениях предстательной железы; исследование кровеносной сети, плотности сосудов и типов сосудов в зависимости от тяжести гиперпластического поражения предстательной железы; определение интенсивности экспрессии рецепторов андрогенов стромальными и железистыми клетками. Новизна и оригинальность исследований: Впервые проведено комплексное и сравнительное исследование стромальных изменений при двух гиперпластических поражениях предстательной железы. Использование трех антител для тучных клеток позволило провести их иммунофенотипирование, а также установить единый иммунофенотип тучных клеток в перитуморальных зонах аденокарциномы предстательной железы. Было установлено, что стромальная экспрессия АР в раке предстательной железы снижается с увеличением степени атипии опухоли, что можно интерпретировать как естественный отбор АР- стромальных клеток по сравнению с АР+ клетками. Установлено, что стромальные дендритные клетки можно рассматривать как прогностические элементы. Решённая научная задача: Реактивная строма уже появляется при доброкачественных пролиферативных поражениях простаты; макрофаги, тучные клетки и дендритные клетки перепрограммируют друг друга, способствуя секреции биологически активных веществ, играющих регулирующую роль в процессах пролиферации и ангиогенеза; снижение числа стромальных дендритных клеток при карциноме предстательной железы является неблагоприятным прогностическим фактором. Теоретическая и практическая значимость работы: Анализируя эволюцию количественных и качественных изменений клеточных популяций, компонентов внеклеточного матрикса, удалось дополнить имеющиеся знания новыми сведениями об участии стромы в пролиферативных процессах простаты, а также подтвердить полезность гистологических и иммуногистохимических методов в диагностике и оценке тяжести гиперпластических поражениях предстательной железы. Внедрение научных результатов: Результаты данного исследования были внедрены в научно-учебном процессе на Кафедре гистологии, цитологии и эмбриологии и в Лаборатории морфологии УГМФ им. Николае Тестемицану.