Factorii molecular-genetici de prognostic al cancerului endometrial în stadiile I-II: Rezumatul tezei de doctor habilitat în științe medicale: 321.20 – Oncologie și radioterapie

Abstract

ADNOTARE. Teza pentru gradul științific de doctor habilitat în medicină cu tema „Factorii molecular-genetici de prognostic al cancerului endometrial în stadiile I-II” a fost elaborată de către Tripac Irina în cadrul Instituției Medico-Sanitare Publice Institutul Oncologic, Chișinău, 2023. Structura tezei: introducere, 6 capitole, concluzii și recomandări practice, bibliografie din 206 titluri, 5 anexe, 161 pagini de text de bază, 32 figuri, 62 tabele. Rezultatele obținute sunt publicate de către autor în 55 de lucrări științifice. Cuvinte-cheie: factori de prognostic, factori clinico-morfologici, factori molecular-genetici, model de prognostic, cancer endometrial Domeniul de studiu: oncologie și radioterapie. Scopul studiului: determinarea factorilor clinico-morfologici și molecular-genetici de prognostic al cancerului endometrial (CE) în stadiile I-II pentru elaborarea modelului matematic de predicție a recidivelor și supraviețuirii pacientelor pe o perioada de până la 3 ani. Obiectivele lucrării: stabilirea criteriilor clinice, morfologice, imunohistochimice ca factorii de prognostic ai CE; estimarea corelației datelor imunohistochimice și molecular-genetice în funcție de caracteristicile clinice și morfologice ale cancerului de endometru; estimarea profilului molecular al tumorii la pacientele lotului de studiu; analiza multifactorială al complexului criteriilor de prognostic stabilite cu determinarea valorii de prognostic pentru fiecare factor aparte la pacientele cu CE în stadiile I-II; crearea modelului matematic al evaluării complexe de prognostic al CE în stadiile I-II în funcție de grupurile de risc și de factorii de prognostic. Noutatea și originalitatea științifică: pentru prima dată a fost cercetată interfața biomarkerilor evenimentelor fiziopatologice principale ce se referă la declanșarea și evoluția cancerului endometrial în stadiul I și II. S-a estimat rolul echilibrului între procesele extreme iminente CE, cum ar fi apoptoza celulară și proliferarea celulară în contiguitate cu angiogeneza tumorii pentru a consolida markerii cu valoare predictivă asupra prognosticului patologiei. Problema științifică soluționată în teză: problema științifică soluționată în teză constă în aceea, că cercetarea bazată pe studii clinico-morfologice și molecular-genetice a decelat mecanisme patogenetice inedite și predictori ai exacerbării CE, cum ar fi prezența epimutației c.389G>A (p.R130Q) a genei PTEN, metilării promotorului genei MLH1, markerului de proliferare Ki-67, creșterea indicelui neutrofile/limfocite, fapt ce a permis elaborarea unui model matematic pentru prezicerea evoluției bolii la pacientele cu CE din diferite grupuri de risc. Semnificația teoretică: prin dovezile concludente obținute este completat conceptul și suportul teoretic al cancerului endometrial. La această formă este importantă decantarea aportului mutației c.389G>A a genei PTEN, creșterii activității proliferative a ciclului mitotic evaluată prin intermediul creșterii antigenului Ki-67, mutației genei p53 rezultante în deprecierea raportului Bax/Bcl2. Totodată, este evidențiat rolul inflamației în promovarea CE, iar majorarea indicelui neutrofile/limfocite este nu numai un mecanism patogenetic, dar și un predictor fezabil al prognosticului tumorii. Este conceptual importantă legătura notabilă a CE cu creșterea masei corporale, precum și absența legăturii între CE vizavi de riscul recurenței pe o parte și caracteristicile menstruației, numărului de nașteri și avorturi spontane pe de altă parte. Valoare predictivă asupra creșterii riscului de recurențe la pacientele cu CE este atribuită unor factori inerenți patologiei organelor reproductive, cum ar fi chistul ovarian, miomul uterin și mastopatia fibrochistică. Rata adenocarcinomul papilar seros în lotul pacientelor cu CE cu stadiul II este în medie cu 44-48% mai mare comparativ cu indicele stadiului IA și IB. Gradul diferențierii tumorale are impact concludent asupra riscului recurenței, astfel că gradul scăzut de diferențiere se estimează în 95% la pacientele de risc crescut, iar gradul înalt de diferențiere este caracteristic riscului scăzut (80%). Remarcabil, că profunzimea invaziei tumorii nu corelează autentic cu creșterea riscului. Prezența focarelor necrotice este un predictor veritabil al riscului crescut. Impactul inflamației se impune prin valori maxime ale raportului neutrofile/limfocite și raportului trombocite/limfocite la pacientele cu CE de risc crescut. Markerul proliferației Ki-67 este în raport direct cu gradul de risc, precum și cu stadiul bolii (nivelul expresiei Ki-67>49% este decelat numai în grupul de risc crescut). Prezența mutației c.389G>A (p.R130Q) a genei PTEN este în grupul riscului crescut de 4-8 ori mai mare comparativ cu grupurile de risc intermediar și intermediar-crescut. Important este prezența acestei mutației numai la pacientele cu paternul hormondependent al tumorii în proporție de 36%, dar stadiul II al bolii se impune prin reducerea ratei mutației genei PTEN versus stadiul I. Epimutația MLH1 nu demonstrează o legătură atât de concludentă cu evoluția CE comparativ cu mutația c.389G>A (p.R130Q) a genei PTEN. Valoarea aplicativă: pe un material clinic probatoriu vast a fost apreciată semnificația clinică a expresiei markerilor biologici moleculari care caracterizează apoptoza, proliferarea celulară și angiogeneza în țesutul tumoral la pacientele cu CE în stadiul I și II. Au fost determinate criteriile clinice, morfologice, imunohistochimice, și genetice precise de diagnostic și prognostic al CE la pacientele cu cancer endometrial în stadiile I-II. Au fost evidențiate caracteristicile imunohistochimice ale CE (expresia Ki-67), prezența mutației c.389G>A a genei PTEN, identificarea metilării promotorului genei MLH1 și corelația în funcție de caracteristicile clinico-morfologice ale cancerului endometrial la pacientele lotului de studiu cu elaborarea profilului molecular al tumorii pentru fiecare pacient. Această abordare permite de a efectua o analiză detaliată a valorii de prognostic pentru fiecare factor aparte, ce va permite identificarea celor mai principali factori de prognostic. A fost elaborat un model propriu de prognostic, care include caracteristici clinice, morfologice, imunologice, imunohistochimice și genetice ale cancerului endometrial. Supraviețuirea pacientelor cu CE pe o perioadă de supraveghere de 3 ani este minimală (72,2%) în rândul celor cu vârsta mai mare de 60 de ani și care fac parte din grupul de risc crescut al recurenței. Rata de supraviețuire fără recidive este de asemenea minimală la aceste paciente (44%). Totodată, rata metastazelor la pacientele cu CE nu corelează inteligibil cu stadiul bolii. Timpul mediu de progresie a CE este în raport indirect cu valoarea raportului neutrofile/limfocite, acesta fiind minimal (6 luni: de la 5 până la 9 luni) la pacientele de risc crescut de recurență ce au un INL > 5,0. Markerul Ki-67 are valoare predictivă certă asupra ratei de supraviețuire și de recidivă la pacientele cu CE, astfel, că activitatea proliferativă sporită (>49%) are impact negativ la distanța de 3 ani. Prezența epimutației MLH1 de asemenea influențează recidiva bolii la pacientele cu CE la distanța de 3 ani, dată fiind valoarea minimală a timpului mediu până la progresare de 10,5 ani atestat la purtătoarele acestei mutații din grupul de risc crescut. Implementarea rezultatelor științifice: Rezultatele studiului au fost raportate la 8 foruri naționale și 18 internaționale. Pe marginea cercetării au fost validate: 3 brevete de invenții. Rezultatele studiului vor fi expuse sub forma unor recomandări practice pentru medicii de familie, ginecologi, dar și pentru specialiștii din domeniul oncologiei. În activitatea clinică a Laboratorului Biologia Cancerului a IMSP Institutul Oncologic vor fi elaborate și implementate programe de cercetare molecular-genetică a CE cu stabilirea subtipului molecular al tumorii. Astfel, va fi eficientizată estimarea evoluției cancerului endometrial în stadiile I-II, ceea ce va permite aplicarea acestuia în conformitate cu criteriile elaborate.