Neuropatii în limfoamele maligne: aspecte clinice și neurofiziologice: Teză de doctor în științe medicale: 321.05 – Neurologie clinică

Abstract

Structura tezei: introducere, 4 capitole, concluzii generale și recomandări, bibliografie din 184 de titluri, 7 anexe, 121 pagini de text de bază, 46 figuri, 31 tabele. Rezultatele obținute sunt publicate în 18 lucrări științifice, inclusiv 3 articole monoautor. Cuvinte cheie: neuropatie, limfom Hodgkin, limfom non-Hodgkin, examen electrofiziologic. Domeniul de studiu al tezei: neurologie, oncologie, hematologie, manifestări neurologice. Scopul: studiului constă în elucidarea tipurilor și subtipurilor clinice de neuropatii dezvoltate la pacienții cu limfoame maligne, cu elucidarea particularităților electrofiziologice și funcționale de apreciere a calității vieții acestor pacienți pentru optimizarea algoritmului de evaluare și diagnostic timpuriu al acestora. Obiectivele cercetării au rezultat din scopul propus și au inclus: 1. Evaluarea tipurilor și subtipurilor clinice de neuropatii generale (mono/multi/poli) și de nervi cranieni, asociate limfoamelor maligne, în baza examenului clinic și electrofiziologic desfășurat (semiologia clinică și electroneurofiziologică); 2. Studiul electrofiziologic în cazurile clinice silențioase la pacienții cu limfoame maligne Hodgkin și Non-Hodgkin și analiza comparativă a neuropatiilor clinic manifeste versus clinic non manifeste, depistate exclusiv electrofiziologic; 3. Structurarea fenotipică și funcțională a variantelor clinice la pacienții cu neuropatii asociate limfoamelor maligne în funcție de variabilele funcționale, clinice și paraclinice examinate; 4. Studierea corelației dintre variabilele clinice, neurofiziologice și funcționale de calitate a vieții în neuropatii asociate limfoamelor maligne în funcție de tipul și evoluția clinică a limfomului diagnosticat; 5. Elaborarea unui algoritm optimizat de evaluare și diagnostic al pacienților cu limfom malign și neuropatie prin elucidarea relației între prezența electrofiziologică a neuropatiei și evoluția clinică în funcție de calitatea vieții și evoluția în timp a maladiei de fond. Noutatea și originalitatea științifică: a fost realizat un studiu științific controlat, prospectiv, cu distribuție aleatorie a subiecților, care a analizat modelul tipic de prezentare și eficacitatea diagnostică a examenului electrofiziologic desfășurat în depistarea timpurie a celor mai frecvente tipuri și subtipuri clinice de neuropatii, inclusiv de nervi cranieni la pacienții cu limfoame maligne. Astfel, a devenit posibilă determinarea proactivă de apreciere a agresiunii limfomatoase asupra structurilor nervoase periferice, suplimentar apreciindu-se și calitatea vieții acestor pacienți. Problema științifică soluționată: a fost elaborat și fundamentat științific algoritmul optimizat de evaluare și diagnostic precoce al tuturor formelor de neuropatii în cadrul limfoamelor maligne cu posibilitatea intervenției timpurii de apreciere optimă a tratamentului chimioterapic anti limfom. Semnificația teoretică: analiza statistică a corelațiilor dintre variabilele clinice, neurofiziologice, și funcționale de calitate a vieții în neuropatiile asociate limfoamelor maligne în funcție de tipul de limfom diagnosticat și evoluția clinică a acestuia, a permis crearea unui model de prognostic al evoluției gradului de dizabilitate a neuropatiilor asociate limfoamelor maligne. Ca rezultat, a devenit posibilă evitarea argumentată a efectelor iatrogene a unor terapii specifice anti limfom (ex: alcaloizii vinca, etc.) cu maximizarea calității vieții prin micșorarea gradului de invaliditate a acestor bolnavi. Valoarea aplicativă: au fost evidențiate cel mai frecvent dezvoltate neuropatii a pacienților cu limfoame. O inițiativă de premieră în scopul individualizării și optimizării programelor de tratament antilimfom a subliniat necesitatea obligativității studiului electrofiziologic în diagnosticul precoce al acestora, precum și monitorizarea din perspectiva modificării tacticii de tratament chimio- și radioterapeutic antilimfom. Implementarea rezultatelor: au fost valorificate prin aplicarea algoritmului optimizat de evaluare și diagnostic timpuriu în practica Departamentului Hematologic al IMSP Institutul Oncologic (act de implementare nr. 48 din 27.04.2023) precum și în instruirea studenților, rezidenților și medicilor la Catedra Neurologie nr.1 a IP USMF „Nicolae Testemițanu”. Inovația „Metodă de evaluare clinică și electrofiziologică de facilitare a diagnosticului neuropatiilor asociate limfoamelor maligne” (certificat de inovator Nr. 6018) e recomandată spre implementare în IMSP Institutul de Neurologie și Neurochirurgie „Diomid Gherman”.

Thesis structure: introduction, 4 chapters, general conclusions and recommendations, bibliography with 184 titles, 7 annexes, 121 pages of main text, 46 figures, 31 tables. The obtained results are published in 18 scientific papers, including 3 single-author articles. Keywords: neuropathy, Hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, electrophysiological examination. Thesis field of study: neurology, oncology, haematology, neurological manifestations. The study aim: to elucidate the clinical types and subtypes of neuropathies developed in patients with malignant Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas, with a focus on electrophysiological and functional characteristics to assess the quality of life for optimizing the evaluation and early diagnosis algorithm. Research objectives resulted from the proposed purpose and included: 1. Evaluation of clinical types and subtypes of general neuropathies (mono/multi/poly) and cranial nerve involvement associated with malignant lymphomas, based on clinical and electrophysiological examination; 2. Electrophysiological study in patients with neuropathies associated with malignant lymphomas and comparative analysis of clinically manifest versus clinically non-manifest; 3. Phenotypic and functional structuring of clinical variants in patients with neuropathies associated with malignant lymphomas based on examined functional, clinical, and paraclinical variables; 4. Study of the correlation between clinical, neurophysiological and quality of life functional variables in neuropathies associated with malignant lymphomas according to the type and clinical evolution of the diagnosed lymphoma; 5. Development of an optimized algorithm for the evaluation and diagnosis of patients with malignant lymphoma and neuropathy by elucidating the relationship between the electrophysiological presence of neuropathy and clinical evolution based on the quality of life and the progression of the underlying disease. Scientific novelty and originality: a controlled, prospective study was conducted with random subject distribution, analyzing the typical presentation pattern and diagnostic effectiveness of the electrophysiological examination in the early detection of the most common types and subtypes of neuropathies, including cranial nerve neuropathies, in patients with malignant lymphomas. Thus, it became possible to proactively assess the lymphomatous aggression on peripheral nerve structures, additionally appreciating the quality of life of these patients. Solved scientific problem: based on the research results, a scientifically grounded and optimized algorithm for the early evaluation and diagnosis of various forms of neuropathies in malignant lymphomas was developed, allowing for early intervention and optimal assessment of anti-lymphoma chemotherapy. Theoretical significance: statistical analysis of correlations between clinical, neurophysiological, and functional quality of life variables in neuropathies associated with malignant lymphomas depending on the diagnosed lymphoma type and its clinical evolution allowed the creation of a prognostic model for the evolution of the degree of disability of neuropathies associated with malignant lymphomas. As a result, it became possible to reasonably avoid the iatrogenic effects of specific anti-lymphoma therapies (e.g., vinca alkaloids, etc.) while maximizing the quality of life by reducing the degree of disability in these patients. Applicative value: the most frequently developed neuropathies in patients with lymphomas were highlighted. A pioneering initiative to individualize and optimize anti-lymphoma treatment programs emphasized the mandatory need for electrophysiological study in their early diagnosis, as well as monitoring from the perspective of changing anti-lymphoma chemotherapeutic and radiotherapeutic treatment tactics. Implementation of results: the implementation of the optimized algorithm for early evaluation and diagnosis in the practice of the Haematology Department of the IMSP Oncology Institute (implementation act no. 48 of April 27, 2023) as well as in the training of students, residents, and doctors at the Neurology Department No.1 of the "Nicolae Testemitanu" State University of Medicine and Pharmacy. The innovation "Method for clinical and electrophysiological evaluation facilitating the diagnosis of neuropathies associated with malignant lymphomas" (innovator certificate No. 6018) is recommended for implementation in the Institute of Neurology and Neurosurgery "Diomid Gherman."

Структура диссертации: введение, 4 главы, общие выводы и рекомендации, библиография из 184 наименований, 7 приложений, 121 страницы основного текста, 46 рисунков, 31 таблица. Полученные результаты опубликованы в 18 научных работах, включая 3 статьи с единоличным авторством. Ключевые слова: невропатия, лимфома Ходжкина и нoн-Ходжкина, электрофизиологическое исследование. Область исследования: неврология, онкология, гематология, неврологические проявления. Цель: выяснение клинических типов и подтипов невропатий, развивающихся у пациентов с злокачественными лимфомами, с акцентом на электрофизиологических и функциональных характеристиках для оценки качества жизни с целью оптимизации алгоритма оценки и ранней диагностики. Цели исследования вытекают из поставленной цели и включают в себя: 1. Оценку клинических типов и подтипов общих невропатий (моно/мульти/поли) и невропатий черепных нервов, ассоциированных с злокачественными лимфомами, на основе клинического и электрофизиологического обследования (клиническая и электронейрофизиологическая семиология); 2. Электрофизиологическое исследование клинически бессимптомных нейропатий у пациентов с лимфомами Ходжкина и нoн-Ходжкина, и сравнительный анализ клинически проявленных и клинически непроявленных нейропатий, выявленных исключительно электрофизиологически; 3. Фенотипическое и функциональное структурирование клинических вариантов невропатии, ассоциированными с злокачественными лимфомами, в зависимости от исследованных функциональных, клинических и параклинических проявлениях; 4. Изучение корреляции между клиническими, нейрофизиологическими и функциональными переменными качества жизни при невропатиях, ассоциированных с злокачественными лимфомами, в зависимости от типа и клинической эволюции диагностированной лимфомы; 5. Разработка оптимизированного алгоритма оценки и диагностики пациентов с злокачественной лимфомой и невропатией путем выяснения взаимосвязи между электрофизиологическим присутствием невропатии и клинической эволюцией на основе качества жизни и прогрессии основного заболевания. Научная новизна и оригинальность: проведено контролируемое, перспективное научное исследование с случайным распределением субъектов, анализирующее типичные паттерны презентации и диагностическую эффективность электрофизиологического обследования при раннем выявлении наиболее распространенных типов и подтипов невропатий, включая невропатии черепных нервов, у пациентов с злокачественными лимфомами. Таким образом, стало возможным активно оценивать лимфоматозное воздействие на периферические нервные структуры, дополнительно оценивая качество жизни пациентов. Решенная научная проблема: на основе результатов исследования разработан научно обоснованный и оптимизированный алгоритм для ранней оценки и диагностики всех форм невропатий при злокачественных лимфомах, позволяющий проводить раннюю интервенцию для оптимальной оценки химиотерапии. Теоретическая значимость: статистический анализ корреляций между клиническими, нейрофизиологическими и функциональными переменными качества жизни при невропатиях, ассоциированных с злокачественными лимфомами, в зависимости от типа диагностированной лимфомы и ее клинической эволюции позволил создать прогностическую модель для оценки степени инвалидности невропатий, ассоциированных с злокачественными лимфомами. В результате стало возможным обоснованно избежать ятрогенных эффектов специфической антилимфомной терапии (например, алкалоиды винка и др.) с максимизацией качества жизни за счет снижения степени инвалидности. Прикладная ценность: выделены наиболее часто встречаемые невропатии у пациентов с лимфомами. Первоначальная инициатива по индивидуализации и оптимизации программ лечения лимфомы подчеркнула необходимость обязательного электрофизиологического исследования для их ранней диагностики, а также мониторинга антилимфомной химио- и лучевой терапии. Реализация результатов: внедрение оптимизированного алгоритма для ранней оценки и диагностики в практику Гематологического отделения Института Онкологии (акт внедрения № 48 от 27.04.2023 года), а также при обучении студентов, интернов и врачей Государственного университета медицины и фармации "Николае Тестемицану". Инновация "Метод клинической и электрофизиологической оценки, облегчающей диагностику невропатий, ассоциированных с злокачественными лимфомами" (свидетельство об инновации № 6018) рекомендуется для внедрения в Институт неврологии и нейрохирургии "Диомид Герман".