Elaborarea produselor farmaceutice combinate utilizate în terapia afecțiunilor urechii: 316.01 – Farmacie: Teză de doctor habilitat în științe farmaceutice

Abstract

Structura tezei: introducere, 5 capitole, inclusiv review-ul literaturii, materiale și metode, 3 capitole originale, concluzii și recomandări, bibliografie din 378 de titluri, 22 Anexe, 205 pagini de text de bază, 87 figuri, 53 tabele. Rezultatele obținute sunt publicate în 135 de lucrări științifice, inclusiv 1 monografie, 1 manual de bază, 4 recomandări metodice. Cuvinte cheie: afecțiunile urechii, produse combinate, picături auriculare, capsule, preformulare, optimizare, analiză, standardizare, metode instrumentale, eficacitate, inofensivitate. Scopul cercetării: Prezenta lucrare are ca scop studiul preclinic complex privind elaborarea unor produse farmaceutice combinate sub formă de picături auriculare și capsule pentru tratamentul afecțiunilor urechii. Obiectivele cercetării: 1. Evaluarea pieței farmaceutice autohtone a produselor auriculare. 2. Argumentarea teoretică și experimentală a metodologiei de elaborare a combinațiilor cu doză fixă de medicamente cu aplicație în tratamentul otitelor, otomicozelor și surdității. 3. Cercetarea compatibilității și a stabilității principiilor active IHF, MU, CIP, EC, UVB, NIC, PIR și extract uscat de păducel în combinații sub formă de amestecuri mecanice. 4. Studii de preformulare cu evaluarea disponibilității farmaceutice a picăturilor auriculare cu IHF și MU, cu CIP, EC și UVB și a capsulelor combinate cu NIC, PIR și EP. 5. Optimizarea formulării și elaborarea tehnologiei de fabricație, a metodelor de analiză, standardizarea picăturilor auriculare și a capsulelor combinate elaborate. 6. Studii de inofensivitate prin determinarea toxicității acute și a ototoxicității picăturilor auriculare și a capsulelor combinate elaborate.7.Cercetarea activității antimicrobiene și antifungice pentru picăturile auriculare. 8. Evaluarea activității antioxidante a capsulelor combinate cu NIC, PIR și EP. Rezultatele principial noi pentru știință și practică: În rezultatul acestui studiu complex au fost elaborate, analizate și standardizate trei produse farmaceutice combinate originale pentru terapia maladiilor auriculare. În premieră au fost combinate și cercetate sub aspect de compatibilitate fizico-chimică și stabilitate substanțele medicamentoase: CIP, EC, UVB, NIC, PIR, EP, IHF, MU, sub formă de amestecuri mecanice și cu substanțele auxiliare și elaborate compoziții noi, originale de picături auriculare și capsule combinate, destinate tratamentului complex a otitelor, otomicozei și surdității. Au fost elaborate și validate noi metode și tehnici de analiză concomitentă a principiilor active din formele farmaceutice. Produsele elaborate au fost standardizate și s-a elaborat DAN pentru normarea calității. S-a demonstrat eficacitatea și inofensivitatea preclinică a preparatelor combinate elaborate. Semnificația teoretică a cercetării: Au fost fundamentate cunoștințele teoretice referitor la metodologia și abordarea științifică a procesului de elaborare a medicamentelor combinate și au fost obținute cunoștințe conceptuale noi privind compatibilitatea unor substanțe medicamentoase concrete între ele și cu excipienții, noi metode de analiză, fiind creat un suport teoretic pentru o abordare interdisciplinară și conceptuală sistemică în aspect de cercetare farmaceutică a procesului de elaborare a produselor farmaceutice combinate. Valoarea aplicativă: Pentru fortificarea și completarea arsenalului de medicamente în tratamentul afecțiunilor urechii au fost elaborate și cercetate multilateral trei produse farmaceutice combinate sub formă de picături auriculare și capsule, care au fost standardizate. Rezultatele studiului au fost aplicate în procesul didactic, în procesul de cercetare și activitatea practică. Implementarea rezultatelor științifice: În baza rezultatelor obținute au fost elaborate Documente analitice de normare a calității (3 Monografii farmacopeice și 3 Regulamente tehnologice), curriculum ale disciplinelor și recomandări metodice pentru procesul didactic de instruire a studenților și rezidenților la facultatea de Farmacie. Rezultatele cercetărilor realizate au fost implementate în cadrul departamentelor de cercetare/dezvoltare a întreprinderilor autohtone de producere, în activitatea științifico-practică a Centrului Farmaceutic Universitar „Vasile Procopișin” și a laboratoarelor Centrului Științific al Medicamentului a Universității de Stat de Medicină și Farmacie „Nicolae Testemițanu”.

Thesis structure: introduction, 5 chapters, including literature review, materials and methods, 3 original chapters, conclusions and recommendations, bibliography of 378 titles, 22 appendices, 205 pages of basic text, 87 figures, 53 tables. The obtained results are published in 135 scientific papers, including 1 monograph, 1 basic textbook, 4 methodical recommendations. Purpose of the research: the purpose of this work is the complex preclinical study regarding the development of some combined pharmaceutical products in the form of ear drops and capsules for the treatment of ear diseases. Objectives of the research: 1. Evaluation of the domestic pharmaceutical market of auricular products. 2. Theoretical and experimental argumentation of the methodology for the development of fixed dose combinations with application in the treatment of otitis, otomycosis and deafness. 3. Researching of the compatibility and stability of the active principles isohydrfural, methyluracil, ciprofloxacin hydrochloride, econazole nitrate, volatile basil oil, nicergoline, PIR and dry hawthorn extract in combinations in the mechanical mixtures. 4. Preformulation studies with evaluation of the pharmaceutical availability of ear drops with isohydrafural and methyluracil, with ciprofloxacin hydrochloride, econazole nitrate and volatile basil oil, and combined capsules with nicergoline, PIR and hawthorn extract. 5. Optimization of the formulation and development of manufacturing technology, analysis methods, standardization of ear drops and elaborated combined capsules. 6. Harmlessness studies by determining the acute toxicity and ototoxicity of the ear drops and of the developed combined capsules. 7. Research of the antimicrobial and antifungal activity for the ear drops. 8. Evaluation of antioxidant activity of combined capsules with nicergoline, PIR and hawthorn extract. Fundamentally new results for science and practice: as a result of this complex study, three original combined pharmaceutical products for the therapy of ear diseases were developed, analyzed and standardized. For the first time, medicinal substances were combined and investigated in terms of physico-chemical compatibility and stability: ciprofloxacin hydrochloride, econazole nitrate, volatile basil oil, nicergoline, PIR, hawthorn extract, isohydrafural, methyluracil, in the form of mechanical mixtures and with the auxiliary substances, and developed new, original compositions of ear drops and combined capsules, intended for the complex treatment of otitis, otomycosis and deafness. New methods and techniques for simultaneous analysis of active principles from pharmaceutical forms were developed and validated. The developed products were standardized and AND was developed for quality regulation. The preclinical efficacy and safety of the developed combined preparations have been demonstrated. Theoretical significance of the research: the theoretical knowledge regarding the methodology and the scientific approach to the process of developing combined medicines were substantiated and new conceptual knowledge was obtained regarding the compatibility of certain medicinal substances with each other and with excipients, new analysis methods, being created a theoretical support for an interdisciplinary and systemic conceptual approach in the pharmaceutical research aspect of the process of developing of combined pharmaceutical products. Applicative value: in order to strengthen and complete the arsenal of medicines in the treatment of ear diseases, three combined pharmaceutical products in the form of ear drops and capsules were developed and multilaterally researched and standardized. The results of the study were applied in the didactic process, in the research process and the practical activity. Implementation of the scientific results: based on the obtained results, analytical quality standardization documents (3 Pharmacopoeia monographs and 3 technological regulations), curriculum of the disciplines and methodical recommendations for the didactic training process of students, residents of the faculty of pharmacy were developed. The results of the researches were implemented within the research/development departments of local production enterprises, in the scientific-practical activity of the Vasile Procopisin University Pharmaceutical Center and the laboratories Scientific Centre for Drug Research of the Nicolae Testemitanu State University of Medicine and Pharmacy.

Структура диссертации: введение, 5 глав, включая обзор литературы, материалы и методы, 3 оригинальные главы, выводы и рекомендации, библиография из 378 наименований, 22 приложения, 205 страниц основного текста, 87 рисунков, 53 таблиц. Полученные результаты опубликованы в 135 научных работах, включительно 1 монографии, 1 базовом учебнике, 4 методических рекомендациях. Ключевые слова: заболевания уха, комбинированные препараты, ушные капли, капсулы, преформулирование, оптимизация, анализ, стандартизация, эффективность, безвредность. Цель исследования: комплексное доклиническое исследование по разработке некоторых комбинированных препаратов в виде ушных капель и капсул для лечения заболеваний уха. Задачи исследования: 1. Оценка отечественного фармацевтического рынка аурикулярных препаратов. 2. Теоретическое и экспериментальное обоснование методологии разработки комбинаций с фиксированной дозой для применения в лечении отитов, отомикозов и глухоты. 3. Исследование совместимости и стабильности действующих веществ изогидфурала, метилурацила, ципрофлоксацина гидрохлорида, эконазола нитрата, эфирного масла базилика, ницерголина, пирацетама и сухого экстракта боярышника в комбинациях в виде механических смесей. 4. Исследования по предварительной формулировке с изучением фармацевтической доступности ушных капель с изогидрафуралом и метилурацилом, с гидрохлоридом ципрофлоксацина, нитратом эконазола и эфирным маслом базилика, а также комбинированных капсул с ницерголином, пирацетамом и экстрактом боярышника. 5. Оптимизация рецептуры и разработка технологии приготовления, методов анализа, стандартизация разработанных комбинированных ушных капель и капсул. 6. Исследования безвредности путем определения острой токсичности и ототоксичности разработанных комбинированных ушных капель и капсул 7. Исследование антимикробной и противогрибковой активности ушных капель. 8. Исследование антиоксидантной активности комбинированных капсул с ницерголином, пирацетамом и экстрактом боярышника. Принципиально новые результаты для науки и практики: в результате проведенного комплексного исследования разработаны, проанализированы и стандартизированы три оригинальных комбинированных фармацевтических препарата для терапии заболеваний уха. Впервые скомбинированны и исследованы на физико-химическую совместимость и стабильность лекарственные вещества: ципрофлоксацина гидрохлорид, эконазола нитрат, эфирное базиликовое масло, ницерголин, пирацетам, экстракт боярышника, изогидрафурал, метилурацил, в виде механических смесей и со вспомогательными веществами и разработаны новые оригинальные составы ушных капель и капсул, предназначенных для комплексного лечения отитов, отомикозов и глухоты. Разработаны новые методы и методики одновременного анализа действующих веществ в лекарственных формах, которые прошли валидацию. Разработанные препараты были стандартизированы, а для нормирования качества была разработана НАД. Показана доклиническая эффективность и безопасность разработанных комбинированных препаратов. Теоретическая значимость исследования: обоснованы теоретические знания о методологии и научном подходе к процессу разработки комбинированных лекарственных средств и получены новые концептуальные знания о совместимости отдельных лекарственных веществ друг с другом и со вспомогательными веществами, новых методах анализа, созданы предпосылки для теоретического обеспечения междисциплинарного и системного концептуального подхода в процессе фармацевтического исследования по разработке комбинированных фармацевтических препаратов. Прикладное значение: для пополнения арсенала лекарственных средств при лечении заболеваний уха разработаны, исследованы и стандартизированы три комбинированных препарата в виде ушных капель и капсул. Результаты исследования внедрены в учебный процессе, в исследовательской и практической деятельности. Внедрение научных результатов: на основании полученных результатов разработана НАД (3 фармакопейные статьи и 3 технологических регламента), учебные программы дисциплин и методические рекомендации для студентов, резидентов фармацевтического факультета. Результаты исследований внедрены в научно-исследовательских отделах отечественных производственных предприятий, в научно-практическую деятельность Университетского Фармацевтического Центра «Василий Прокопишин» и в лабораториях Научного Центра по Лекарствам Государственного Медицинского и Фармацевтического Университета им. Николае Тестемицану.