Impactul farmacogenomic al polimorfismului genei metilentetrahidrofolat reductazei în artrita juvenilă idiopatică: 322.01 Pediatrie și neonatologie: Rezumatul tezei de doctor în științe medicale

Abstract

Copiii cu artrită juvenilă idiopatică urmează tratament și sunt monitorizați pe întreg parcursul vieții [1]. Această maladie cronică are geneză neclară și, în pofida noilor descoperiri în patogeneza bolii, evoluția sa rămâne a fi imprevizibilă. În ultimul deceniu, au fost cercetate mai multe verigi moleculare și genetice, care pot pune fundamentele unui model de predicție a succesului terapeutic și remisiunii de durată a maladiei [2,3]. Schimbările la nivelul sistemului osteoarticular și imun, în condițiile de activitate înaltă a bolii, cauzează apariția sechelelor și dezabilității copilului în procesul său de creștere [4]. AJI, cu debut la orice vârstă și de orice tip, produce consecințe asupra statutului fizic și psihoemoțional atât al copilului, cât și al familiei. Totodată, în funcție de gradul de dezabilitate confirmat, tratamentul maladiei implică costuri adiționale pentru îngrijiri și integrare socială [5]. La debutul și pe parcursul fazei acute a artritei juvenile idiopatice, funcțiile locomotorii și psiho-somatice asociate sunt compromise. Odată cu inițierea tratamentului de fond etapizat, aceste funcții se recuperează parțial, după care pacienții cu dificultate acceptă administrarea continuă a acestor preparate. Ca urmare, pacienții revin la unitatea de reumatologie pentru a asocia sau escalada tratamentul spre treapta următoare, în timp, calitatea vieții se reduce, unii copii rămân invalidizați și necesită îngrijire și atenție zilnică. Treapta terapeutică consecutivă reprezintă în sine introducerea medicației antiinflamatoare steroidiene, care poartă și ea un caracter dual, pe de o parte ameliorează manifestările sistemice, iar pe de altă parte induce reacțiile secundare pe termen lung [6]. Recuperarea funcției musculoscheletale depinde de gradul de activitate a bolii, de forma maladiei și de complianța terapeutică a pacientului. În prezent, au fost obținute progrese semnificative în ce privește identificarea mecanismelor, care au impact asupra demarării remisiunii bolii și restabilirii funcțiilor locomotorii în AJI. Este vorba de căile biomoleculare și susceptibilitatea genetică, care sunt factorii țintă implicați în faza acută a maladiei. Termenul de „susceptibilitate genetică” se referă la modificările structurale în cadrul genomului, ce au avut loc in-vivo de-a lungul timpului formării copilului ca răspuns la factorii interni și externi. Susceptibilitatea presupune că structura anumitei gene influențează funcția proteinei, pe care aceasta o codifică și exprimă fenotipic caracterul pozitiv sau negativ asupra unei stări sau acțiuni. Pentru AJI, această susceptibilitate favorizează capacitatea de a modela o selectare individuală a medicației pentru a urma conceptul „Treat-to-Target”. Variațiile genetice ar favoriza explicarea unor fenomene de intoleranță în recuperarea pacienților cu AJI. În prezent, expresia genelor factorilor metabolici, în special a celor mutante, este presupusă ca potențiali markeri de prognostic al non-responderilor la terapia fond în AJI [7]. O gamă largă de gene sunt responsabile de răspunsul la terapia cu glucocorticosteroizi, metotrexat și cea biologică. Astfel, metilentetrahidrofolat reductaza (MTHFR), fiind parte componentă în ciclul metabolic al folaților, este implicată în modularea răspunsului la terapia inițială de fond cu metotrexat [8–10]. MTHFR este bine cunoscută ca gena trombofiliei, fiind implicată în producerea unor rezultate nefavorabile ale sarcinii [11–13], la fel și riscul cardiovascular, care a fost cercetat preponderent la adulți [14,15], și, nu în ultimul rînd, în rîndul patologiei neuropsihiatrice [16]. Mai mult, există dovezi limitate precum ca MTHFR este un factor de risc matern pentru anomaliile cromozomiale la făt [17]. MTHFR nu este afectată în mod direct de către MTX, dar prezintă următoarea verigă de disfuncție a ciclului folaților, după legarea MTX de dihidrofolat reductază. Într-adevăr, variantele polimorfe la nivelul genei acestei enzime sporesc riscul de abolire a sintezei proteice și cresc nivelul seric de homocisteină[18]. Până în prezent, faptul că pacienții cu sau fără variante polimorfe rs1801133 și rs1801131 combinate ale genei MTHFR ar avea un rezultat mai prost în urma administrării de MTX rămâne o direcție științifică contradictorie [19]. Noile cercetări au demonstrat că răspunsul la tratament și toxicitatea sunt plurifactoriale și necesită validare în ansamblu sub forma unui model de predicție. Scopul acestui studiu a fost în aprecierea rolului polimorfismelor genei MTHFR ca predictori ai eficacității și toxicității metotrexatului în artrită juvenilă idiopatică, pentru elaborarea recomandărilor privind optimizarea tratamentului cu metotrexat. Obiectivele cercetării: 1. Determinarea prezenței variantelor polimorfe în gena MTHFR în artrită juvenilă idiopatică. 2. Evaluarea clinică a scorurilor de activitate a bolii și intoleranței la metotrexat în artrita juvenilă idiopatică. 3. Evaluarea toxicității hepatice a metotrexatului în funcție de prezența variantelor polimorfe ale genei MTHFR în artrita juvenilă idiopatică. 4. Evaluarea funcțională a toxicității cardiace a metotrexatului în funcție de prezența variantelor polimorfe ale genei MTHFR în artrita juvenilă idiopatică. 5. Elaborarea recomandărilor privind testarea polimorfismului genetic în AJI. [...]