Boala Parkinson și modificările cerebrovasculare: studiu clinic epidemiologic și neuroimagistic. Teză de doctor habilitat în științe medicale. 321.05 - Neurologie clinică

Abstract

Boala Parkinson (BP) este una din bolile neurologice cu cea mai rapidă creștere din lume. Poate afecta adulți de vârstă productivă, având un impact major individual și societal, prin costuri medicale directe și indirecte [1]. BP este o boală multifactorială ce presupune o interacțiune complexă dintre influențele genetice și cele de mediu [2], [3]. Există o vulnerabilitate genetică a unor indivizi către BP [4], [5]. Diversitatea mare a severității și progresiei simptomelor BP, precum și răspunsul variabil la tratament [6], [7], [8] justifică și impune studierea cauzelor subiacente acestora. Boala Parkinson se prezintă cu numeroase comorbidități [9], printre care și cele cerebrovasculare. Odată cu înaintarea în vârstă, devin mai frecvente atât BP cât și boala cerebrovasculară, astfel că ele pot coexista la același pacient, fiind mediate prin factorii de risc cardiovasculari. Asocierea BP cu boala cerebrovasculară reprezintă o cauză majoră de morbiditate la vârstnici asociată cu căderi traumatice și tulburări cognitive [10], [11], [12], [13], [14], [15] La un anumit pacient, boala cerebro-vasculară poate fi concomitentă cu BP idiopatică, și diferită de sindromul parkinsonismului vascular [16]. Comorbiditățile cerebrovasculare se pot situa în rețelele neuronale ale ganglionilor bazali, deci ar putea declanșa sau agrava manifestările motorii și nonmotorii ale BP [17]. Relația dintre boala cerebrovasculară și parkinsonism, deși observată în mod obișnuit în practica clinică de zi cu zi, rămâne prost înțeleasă, definită și recunoscută. Respectiv, nu există îndrumări clare pentru neurologul practician. Prevalența exactă a bolii cerebrovasculare la pacienții cu BP este neclară, fiind discutate prezența și impactul factorilor de risc cardiovasculari, accidentului vascular, bolii vaselor mici sau aterosclerozei cerebrale, cât și a modificărilor imagistice subclinice. Unele studii nu au demonstrat o creștere a apariției accidentului vascular cerebral la subiecții cu BP [18]. Alte rezultate demonstrează că un diagnostic de BP dublează riscul de accident vascular cerebral clinic manifest [19]. Cât privește boala vaselor mici, datele referitoare la prevalență sunt diferite. Unii autori au dovedit anterior, prin necropsie, o prevalență redusă a bolii vaselor mici la pacienții cu BP, comparativ cu lotul control comunitar (16% vs. 21%, p>0.05) [20]. Alte studii constată, o creștere a hiperintensităților substanței albe la pacienții cu BP în comparație cu martorii de aceiași vârstă (35.2-47.4% vs. 20.6-41.2%, p<0.05) [21] și o frecvență crescută a tuturor markerilor imagistici ai bolii vaselor mici (hiperintensități, lacune, spații perivasculare dilatate, atrofii cerebrale) la pacienții cu BP comparativ cu martorii (44.0% vs. 32.8%, p>0.05) [18]. 18 Există studii care constată existența factorilor de risc vascular, precum hipertensiunea arterială, dislipidemia şi obezitatea, chiar în cohorte de pacienți tineri cu BP [22], o incidența crescută a fibrilației atriale la pacienții tineri cu BP, comparativ cu lotul control de aceiași vârstă [23]. Unele cercetări stipulează anumiți factori de risc vasculari, care ar putea conferi un risc crescut de a dezvolta BP, precum: istoricul personal de accident vascular cerebral, obezitatea, hipertensiunea arterială, bolile cardiace și renale și apneea obstructivă în somn [24]. Pe de altă parte, există cercetări care infirmă aceste rezultate. Identificarea și managementul proactiv al factorilor de risc vascular, poate oferi obiective terapeutice ușor de atins în BP, reducând povara lor asupra stării generale de sănătate a pacientului cu BP, precum și asupra manifestărilor bolii Parkinson. Consecința asocierii cu factori de risc cardiovasculari, determină apariția leziunilor neurovasculare care ar putea influența, atât semnele motorii și non-motorii ale BP, răspunsul la tratament, cât și pronosticul bolii [25], [26]. O parte dintre studii relatează o relație între magnitudinea riscului vascular și scorul UPDRS motor [27], riscul vascular, bradikinezie, înghețarea mersului și instabilitatea posturală [28], scorurile Hoehn și Yahr și istoricul personal de accident vascular cerebral, boala cardiacă ischemică și diabetul zaharat [29], prezența leziunilor neurovasculare și afectarea axială [30], [31], altele - nu le confirmă [21]. Boala Parkinson demonstrează un fenotip clinic și terapeutic foarte eterogen cu rezultate diferite pe termen lung [32], deaceia cercetătorii și-au propus identificarea factorilor genetici asociați cu riscul bolii, prognosticul și răspunsul la terapie prin studii de asociere la nivel de genom [33], [34]. Un total de 90 de loci de risc au fost asociate cu BP, reprezentând 16-36% din componenta ereditară a bolii [35], [5], [36]. Validarea unor noi gene asociate cu BP familială și BP cu debut precoce rămâne în continuare extrem de provocatoare. Multe variante genetice contribuie împreună la fenotipul bolii, posibil, într-o manieră neliniară, prin interacțiuni genăgenă. Găsirea adevăratului subset cauzal de variante este încă dificilă din cauza volumului mare de date rezultate din studiile genetice pe întreg genomul uman (GWAS), dizechilibrului de corelații, contribuțiilor statistic scăzute ale variantelor genetice rare la nivelul populației [33]. Cât privește abordarea fundamentală a interacțiunii și suprapunerii mecanismelor neurodegenerative cu cele vasculare în BP – acesta este un teren de studiu deschis, care are nevoie să se alimenteze din studii clinico-imagistice, pe cohorte mari de pacienți. Sunt necesare studii interdisciplinare pentru a examina asociațiile factorilor cerebro- și cardio-vasculari cu aspectele fenotipice clinice ale BP, pentru dezvoltarea strategiilor de intervenție complexă multidisciplinară pentru pacienții vizați, întru ameliorarea evoluției BP, prin managementul adecvat al factorilor modificabili. 19 În Republica Moldova nu există date epidemiologice referitoare la BP, nici date despre morbiditatea prin BP sau prezentarea clinică: fenotip, severitate, comorbidități. Acumularea acestor date, în cadrul unei cohorte mari de pacienți cu BP, examinați în cadrul unui centru terțiar, ar permite elucidarea unor aspecte epidemiologice, clinice, inclusiv a factorilor ce comportă un risc de agravare a evoluției bolii, precum și a necesităților pacienților și medicilor din Republica Moldova, referitoare la managementul BP, pentru elaborarea intervențiilor de ameliorare a asistenței medicale dedicate pacienților cu boală Parkinson, prin management interdisciplinar și tratament personalizat, bazat pe necesitățile acestora [37]. Scopul cercetării: studiul particularităților clinico - epidemiologice, imagistice și de management ale pacienților cu boală Parkinson în populația Republicii Moldova, prin analiza asocierii factorilor de risc vasculari și modificărilor neuroimagistice vasculare cerebrale, evaluarea diversității imagistice pentru analiza impactului ei clinic, și elaborarea de recomandații de management personalizat, bazat pe necesitățile fiecăruia și de sistem al acestui grup de pacienți. Obiectivele cercetării: 1. Evaluarea clinico – epidemiologică a pacienților cu boală Parkinson din populația Republicii Moldova pentru identificarea profilului clinico-epidemiologic integrativ și al particularităților medico-sociale ale acestor pacienți. 2. Fenotiparea pacienților parkinsonieni, în funcție de relația de asociere (comorbiditate sau cauzalitate) cu boala cerebrovasculară, precum și, în funcție de sindromul clinico-evolutiv dominant, pentru elaborarea unor recomandări de management personalizat bazat pe necesități. 3. Studierea prezenței și gradului de afectare vasculară a pacienților cu boală Parkinson și a impactului acestora asupra manifestărilor clinice ale bolii Parkinson. 4. Evaluarea factorilor de risc vascular ai pacienților cu boală Parkinson, a managementului lor medicamentos și a impactului lor asupra manifestărilor clinice ale bolii Parkinson, precum și studiul corelației lor cu leziunile imagistice neurovasculare cerebrale. 5. Evaluarea asocierii bolii Parkinson cu leziunile imagistice neurovasculare și studierea rolului acestora asupra manifestărilor clinice ale bolii Parkinson. 6. Studiul managementului pacientului cu boală Parkinson în sistemul de sănătate al Republicii Moldova prin analiza CAP (cunoștințelor, atitudinilor, practicilor) și elucidarea barierelor. 7. Elaborarea unor recomandări la nivel instituțional și național, privind diagnosticul complex al bolii Parkinson și managementul interdisciplinar al acestor pacienți. Ipoteza de cercetare: Gravitatea clinico-evolutivă a bolii Parkinson poate fi influențată de asocierea și severitatea bolii cerebrovasculare, mediată prin prezența și ponderea factorilor de risc vascular. 20 Sinteza metodologiei de cercetare și justificarea metodelor de cercetare alese. Drept suport metodologic, teoretic și științific au servit cercetările fundamentale și studiile clinice din domeniul bolii Parkinson, care au demonstrat că boala Parkinson este o patologie cu impact considerabil asupra pacientului, anturajului său nemijlocit și asupra societății [38], precum și o patologie care presupune o implicare mare a sistemului de sănătate [39]. Selectarea metodelor de cercetare și interpretarea rezultatelor obținute a fost ghidată de rezultatele unor cercetări recente, care stipulează asocieri între boala Parkinson și patologia cardio- și cerebro-vasculară, care au un impact negativ asupra evoluției și manifestărilor clinice ale bolii Parkinson [40]. Cercetarea curentă a ținut cont de rezultatele studiilor neuroimagistice din ultimii ani, care evidențiază prezența și rolul leziunilor vasculare cerebrale în debutul și evoluția bolii Parkinson [41]. Leziunile vasculare cerebrale și factorii de risc vascular sunt cercetați din perspectiva unor factori cu potential agravant pentru boala Parkinson [24]. Scopul și obiectivele studiului au fost realizate prin aplicarea metodelor clinică și neuroimagistică, precum și prin intervievarea medicilor și pacienților întru evidențierea cunoștințelor, atitudinilor, practicilor și barierelor întâlnite de aceștea. Înregistrarea rezultatelor s-a efectuat, atât calitativ, cât și cantitativ, prin aplicarea chestionarelor și scalelor de evaluare a aspectelor epidemiologice și medico-sociale, clinice motorii și nonmotorii, psiho-afective și cognitive, precum și aplicarea protocoalelor neuroimagistice aprobate pentru evaluarea pacienților cu boală Parkinson, conform recomandărilor internaționale pentru optimizarea studiilor din domeniul bolii Parkinson [42]. Noutatea și originalitatea științifică:  Noutatea cercetării efectuate rezidă în abordarea inovativă complexă, multidimensională și interdisciplinară a pacientului cu boală Parkinson din Republica Moldova - maladie neurodegenerativă, care poate fi mult influențată de mecanisme patofiziologice vasculare.  Cercetarea oferă un concept integrativ al BP în populația Republicii Moldova, constatând diversitatea clinică a BP și oferind imaginea pacientului cu BP în raport cu familia, societatea și serviciile medicale.  Studiul aprofundat al modificărilor imagistice neurovasculare a identificat o severitate mai mare a afectării vasculare și patterne specifice de localizare a leziunilor vasculare cerebrale la pacienții cu BP.  Cercetarea a constatat un impact al modificărilor cerebrovasculare asupra evoluției și severității bolii parkinson, asupra dizabilității funcționale induse de ambele nozologii, asupra calității vieții, dezvoltării simptomelor neuropsihiatrice și tulburărilor cognitive, 21 care, în consecință, afectează integrarea în familie și societate, prin scăderea capacității de muncă, dizabilitate, decăderea din câmpul muncii, suprasolicitarea sistemelor de sănătate.  Cercetarea punctează necesitatea depistării precoce a factorilor de risc vasculari pentru un management al lor complex, multidisciplinar, precoce și proactiv. Problema importantă soluționată în domeniul respectiv. Acest studiu este primul și unicul studiu din Republica Molova, care a fenotipizat aspectele medico-sociale și particularitățile clinice ale pacienților cu BP din RM și a cartografiat barierele în calea asistenței medicale specializate a pacienților cu BP din RM. Rezultatele acestui studiu au constatat un efect agravant al asocierii și ponderii factorilor de risc vascular și leziunilor cerebrovasculare asupra severității clinice a bolii Parkinson. Aceste rezultate permit optimizarea managementului personalizat al pacientului cu boală Parkinson din RM. Semnificația teoretică. Rezultatele acestei cercetări extind și aprofundează cunoștințele existente despre rolul mecanismelor vasculare asupra proceselor neurodegenerative ale bolii Parkinson și impactul lor asupra severității clinico-evolutive a boli. Studiul a constatat un efect agravant al prezenței și ponderii factorilor de risc vascular, precum și al prezenței și severității leziunilor vasculare cerebrale asupra gravității simptomelor motorii și non-motorii ale bolii Parkinson, asupra funcționalității pacienților și calității vieții lor. Valoarea aplicativă. A fost stabilită importanța abordării multidisciplinare a pacientului cu boală Parkinson, cu depistarea precoce și proactivă a factorilor de risc vascular – mediatori ai relației dintre boala Parkinson și boala cerebrovasculară. Acest studiu, pentru prima dată în Republica Moldova, a evaluat managementul pacientului cu boală Parkinson, atât din perspectiva beneficiarilor de servicii medicale, cât și din perspectiva prestatorilor acestor servicii. Au fost elucidate barierele de acces la serviciile medicale specializate pentru pacienții cu boală Parkinson, întru îmbunătățirea accesului către serviciile centrate pe necesitățile pacientului. Au fost evaluate preferințele beneficiarilor și prestatorilor de servicii medicale referitor la managementul bolii Parkinson pentru formularea unor recomandări. Rezultatele principale înaintate spre susținere: 1. Patternul clinico-epidemiologic și medico-social al pacientului cu boală Parkinson din Republica Moldova variază în funcție de criterii biologice și de evoluție a bolii 2. Relația de asociere - comorbiditate sau cauzalitate - dintre boala cerebrovasculară și parkinsonism se soldează cu fenotipuri clinico-evolutive particulare ale bolii, care determină un management diferențiat al acestor pacienți 22 3. Sindromul clinic dominant al bolii Parkinson poate fi sugestiv pentru un fenotip clinicoevolutiv particular al bolii, din care rezultă necesități specifice de management personalizat al pacienților 4. Factorii de risc vascular sunt mai prevalenți în populația pacienților cu boală Parkinson 5. Prezența și ponderea factorilor de risc vascular se asociază cu o severitate mai mare a simptomelor motorii și non-motorii 6. Leziunile cerebrovasculare sunt mai prevalente în populația pacienților cu boală Parkinson și au un pattern specific de localizare 7. Prezența și severitatea leziunilor cerebrovasculare se asociază cu paricularități clinice, de debut și de evoluție a bolii Parkinson 8. Există bariere în managementul bolii Parkinson în sistemul de sănătate al Republicii Moldova, atât la nivel de beneficiari, cât și la nivel de prestatori de servicii specializate. Aprobarea rezultatelor studiului. Rezultatele principale ale cercetării au fost comunicate și discutate la diverse foruri științifice de specialitate naționale (Congresul USMF consacrat aniversării de 75 ani de la fondare (Chișinău, Republica Moldova, 21-23.10.2020), Conferința științifică „Arii comune și diverse în domeniul neuropsihiatriei", eveniment online organizat de Societatea Psihiatrilor, Narcologilor, Psihoterapeuților și Psihologilor Clinicieni din Republica Moldova în parteneriat cu Societatea Neurologilor din Republica Moldova (Chișinău, Republica Moldova 11.11.2020), Societatea Neurologilor din Republica Moldova (Chișinău, Republica Moldova, 04.03.2021), Congresul 7 al Neurologilor și Neurochirurgilor din Republica Moldova (18.09.2021), Conferința anuală științifică USMF (Chișinău, Republica Moldova, 21.10.2021), Conferință științifico-practică INN "Bolile neurodegenerative și managementul neurochirurgical" (Chișinău, Republica Moldova, 19.11.2021), Conferință națională, interdisciplinară: Tulburările cognitive în bolile neurologice și psihiatrice (Chișinău, Republica Moldova, 30.06.2022), Conferință națională, interdisciplinară: Tulburările cognitive în bolile neurologice și psihiatrice (Chișinău, Republica Moldova, 30.06.2022), Conferință națională, lansare de carte: Monografia „Tulburări cognitive majore (demență) la pacienții cu patologie neurogenerativă și vasculară. Fiziopatologie, diagnostic, tratament" (Chișinău, Republica Moldova, 14.12.2023), Conferință națională, lansare de carte: Monografia „ Durerea cronică: clasificarea, patofiziologie și management personalizat”; în comun cu Societatea Neurologilor din Republica Moldova (Chișinău, Republica Moldova, 26.10.2023), Conferință națională cu participare internațională: Săptămâna medicală Balcanică, ediția a XXXVII-a (Chișinău, Republica Moldova, 7.06.2023), Conferință națională: Școala de Neuroștiințe 2023 (Orhei, Republica Moldova, 30.09.2023) și internaționale (European Academy of Neurology day in Republic of Moldova joined whith 23 Congres of Neurologist of Republic of Moldova (Chișinău, 16-18.09.2021), Conferința Națională de Boală Alzheimer (CNALZ) din Romania cu participare internațională (Iași, Romania, 23- 26.02.2022, lector invitat), Ediția IV-a a Conferinței Naționale de Neuroștiințe Moderne “Boala Parkinson & Alte Tulburări de Mișcare” (Iași, România, 6-8.04.2023, lector invitat), The 6th International Conference on Nanotechnologies and Biomedical Engineering (Chișinău, Republic of Moldova, 20-23.09.2023, lector invitat), The 6th National Congres of Neurosciences (Iași, Romania, 9-12.10.2024, lector invitat), Conferința Națională de Neuroștiințe Moderne "Boala Parkinson și alte Tulburări de Mișcare" (Iași, România, 11-13.04.2024, lector invitat), Conferința Națională de Neuroștiințe Moderne "Boala Parkinson și alte Tulburări de Mișcare" (Iași, România, 11-13.04.2025, lector invitat), The 26th World Congress on Parkinson‘s Disease and Related Disorders (Amsterdam, Netherlands, 1-4.05.2021), International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders (Copenhagen, Danemark, 27-31.08.2023), International Headache Congress (on-line, audio presentation, 8-12.09.2021). Publicații la tema tezei. Au fost realizate 42 publicații la tema tezei, dintre care: monografie națională – 1, capitol în monografie internațională – 1, capitol în monografie națională – 1, articole SCOPUS – 5, articole în alte reviste din străinătate – 1, articole naționale categoria A – 1, articole naționale categoria B+ - 4, articole naționale categoria B - 3, articole naționale categoria C – 4, alte articole din RM – 4, rezumate naționale – 8, rezumate internaționale – 11, precum și 4 inovații, 4 acte de implementare și 3 certificate de drepturi de autor. Volumul și structura tezei. Teza este expusă pe 265 pagini text de bază, include 40 tabele și 71 figuri. Constă din indroducere, 6 capitole de rezultate proprii și discuții, concluzii și recomandări practice, bibliografie din 470 surse, rezumat în limbile română și engleză. Sumarul compartimentelor tezei: Capitolul 1. Analiza situației în domeniul de studiu. În acest capitol sunt prezentate datele literaturii de specialitate despre epidemiologia bolii Parkinson, impactul ei personal și societal. Este descrisă relația dintre boala Parkinson și boala cerebrovasculară cu menționarea mecanismelor comune ale bolii Parkinson și ischemiei cerebrale, precum și prezentarea datelor unor studii de specialitate anterioare referitoare la impactul asocierii leziunilor cerebrovasculare asupra manifestărilor clinice și evoluției bolii Parkinson. De asemeni, sunt prezentate mecanismele de inter-influență între factorii de risc vascular și boala Parkinson. Mai sunt descrise modificările neuroimagistice caracteristice ischemiei cerebrale acute și cronice, precum și cele caracteristice neurodegenerării din boala Parkinson. De asemeni, este prezentată relevanța studiilor CAP 24 (Cunoștințe, Atitudini, Practici) pentru depistarea barierelor din cadrul asistenței medicale acestor pacienți, întru contracararea lor. Capitolul 2. Materiale și metode de studiu. În acest capitol se descrie eșantionul de studiu, caracteristica generală a sub-studiilor cercetării, metodele clinice, imagistice și matematice de studiu. Este prezentat design-ul cercetării. Metodologia fiecărui sub-studiu este prezentată în cadrul fiecărui capitol de rezultate proprii - fiecare capitol, reprezentând un sub-studiu. Capitolul 3. Studiul aspectelor epidemiologice și medico-sociale ale bolii Parkinson în Republica Moldova. În acest capitol sunt prezentate: metodologia sub-studiului, descrierea demografică a cohortei naționale de boală Parkinson, structura conform severității și fenotipurilor bolii ale cohortei naționale de boală Parkinson, comorbiditatea psiho-afectivă și vasculară, tratamentele specifice administrate, precum și fenotiparea acestor caracteristici medico-sociale conform criteriilor biologice (sex, categorii de vârstă) și de evoluție ale bolii Parkinson (vârstă de debut, prezența complicațiilor motorii). Capitolul 4. Fenotiparea parkinsonismului, în funcție de relația de asociere cu boala cerebrovasculară și sindromul clinic dominant. În acest capitol se desriu particulritățile clinice ale parkinsonismului în funcție de tipul de asociere cu boala cerebrovasculară (comorbiditate – boală Parkinson asociată cu accident vascular cerebral; sau cauzalitate – parkinsonism vascular) și în funcție de sindromul clinico-evolutiv dominant (durata bolii, severitatea bolii, prezența tulburărilor cognitive, severitatea simptomelor non-motorii, prezența complicațiilor motorii). Capitolul 5. Particularitățile clinice ale bolii Parkinson asociate cu leziuni cerebrovasculare. În acest capitol se descriu particularitățile clinice ale bolii Parkinson, în funcție de prezența și severitatea leziunilor cerebrovasculare. Se prezintă fenotipul bolii Parkinson asociate cu focare gliotice și cu accident vascular cerebral. Capitolul 6. Studiul comparativ al factorilor de risc vascular la pacienții cu boală Parkinson. În acest capitol sunt evaluați factorii de risc vascular ai pacienților cu boală Parkinson și ai subiecților-control ca și: prezență, frecvență a fiecărui factor de risc vascular, număr de factori de risc vascular per subiect și risc vascular. Capitolul 7. Studiul modificărilor neuroimagistice vasculare intracerebrale la pacienții cu boală Parkinson. În acest capitol sunt evaluate tipurile, localizările și severitatea leziunilor cerebrovasculare la pacienții cu boală Parkinson și la subiecții-control. Pentru evidențierea leziunilor cerebrale vasculare macrostructurale a fost utilizată neuroimageria tradițională prin rezonanță magnetică, iar pentru depistarea suferinței ischemice cronice (nonvizibile prin tehnici IRM tradiționale) a fost utilizată metoda IRM difuzie. 25 Capitolul 8. Studiul CAP al pacienților și medicilor cu privire la managementul bolii Parkinson în Republica Moldova. În acest capitol sunt evaluate calitativ și cantitativ cunoștințele, atitudinile, practicile, necesitățile și barierele, atât ale beneficiarilor, cât și ale prestatorilor de servicii medicale specializate.