Manifestările locale ale imunității celulare în carcinomul mamar la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: Rezumatul tezei de doctor în științe medicale: 311.02 – Anatomie patologică

Abstract

Structura tezei: introducere, 6 capitole, concluzii generale, recomandări practice, bibliografie cu 330 titluri, 16 anexe, 110 pagini de text de bază. Rezultatele au fost publicate în 40 lucrări științifice. Cuvinte cheie: carcinom mamar, profil hormonal, HER2, Ki67, diabet zaharat tip 2 (DZT2), imunitate locală, T limfocite, macrofage, angiogeneză. Scopul lucrării: Evaluarea complexă a carcinomului mamar invaziv de tip ductal (NST) asociat cu DZT2, prin prisma profilului molecular al tumorii și a statusului imun celular local, comparativ cu pacienții non-diabetici. Metodologia cercetării: Studiu retrospectiv, comparativ, pe un lot de 102 specimene: 72 paciente cu carcinommamar (43 fără diabet și 29 cu DZT2) și un lot de control de 30 cazuri (țesut mamar neafectat). S-au utilizat metode histologice clasice și imunohistochimice (panel din 11 anticorpi: ER, PR, HER2, Ki67, CD3, CD4, CD8, CD34, CD45, CD56, CD68). Rezultatele obținute: Analiza morfologică a demonstrat că tumorile asociate cu DZT2 prezintă caracteristici mai agresive, având dimensiuni mai mari și stadii patologice mai avansate comparativ cu lotul non-diabetic. S-a constatat că diabetul zaharat nu este doar o comorbiditate, ci un factor activ care remodelează microambianța tumorală. Evaluarea statusului imun a relevat modificări semnificative induse de DZT2. În tumorile pacientelor diabetice, s-a observat o diminuare a densității limfocitelor T citotoxice (CD8+ ) și a macrofagelor (CD68+ ) în zona intratumorală, comparativ cu stroma peritumorală. În schimb, stroma peritumorală la diabetici este caracterizată printr-o infiltrare mai intensă cu celule NK (CD56+ ) și o densitate vasculară (CD34+ ) crescută, sugerând o adaptare compensatorie. Spre deosebire de pacientele non-diabetice, unde vascularizația intratumorală corelează pozitiv cu agresivitatea, la diabetici aceasta corelează negativ cu gradul histologic și Ki67, indicând o angiogeneză ineficientă. Din punct de vedere molecular, tumorile asociate cu DZT2 sunt preponderent hormondependente (ER/PR pozitive), iar subtipul Luminal B/HER2-negativ este cel mai frecvent. Deși diabetul nu alterează distribuția globală a subtipurilor moleculare, acesta modulează relațiile dintre markeri: s-a evidențiat o corelație pozitivă puternică între HER2 și Ki67 la diabetici, sugerând un comportament mai agresiv al tumorilor HER2+ în context metabolic alterat. Concluzii: Dereglările metabolice din DZT2 influențează profund interacțiunea dintre tumoră și gazdă, favorizând un profil imun local modificat ce pot contribui la progresia neoplazică și necesită o abordare terapeutică personalizată.

Thesis structure: Introduction, 6 chapters, general conclusions, practical recommendations, bibliography with 330 titles, 16 annexes, 110 pages of core text. The results were published in 40 scientific papers. The purpose of the study: A complex evaluation of invasive ductal breast carcinoma (NST) associated with T2DM, through the lens of the tumor’s molecular profile and local cellular immune status, compared to non-diabetic patients. Research methodology: A retrospective, comparative study on a batch of 102 specimens: 72 patients with breast cancer (43 without diabetes and 29 with T2DM) and a control group of 30 cases (unaffected breast tissue). Classical histological and immunohistochemical methods were used (a panel of 11 antibodies: ER, PR, HER2, Ki67, CD3, CD4, CD8, CD34, CD45, CD56, CD68). Results obtained: Morphological analysis demonstrated that T2DM-associated tumors exhibit more aggressive characteristics, showing larger sizes and more advanced pathological stages compared to the non-diabetic group. It was established that diabetes mellitus is not merely a comorbidity but an active factor that remodels the tumor microenvironment. The evaluation of immune status revealed significant changes induced by T2DM. In the tumors of diabetic patients, a decrease in the density of cytotoxic T lymphocytes (CD8+ ) and macrophages (CD68+ ) was observed in the intratumoral area compared to the peritumoral stroma. Conversely, the peritumoral stroma in diabetics is characterized by a more intense infiltration of NK cells (CD56+ ) and increased vascular density (CD34+ ), suggesting a compensatory adaptation. Unlike non-diabetic patients, where intratumoral vascularization correlates positively with aggressiveness, in diabetics, it correlates negatively with histological grade and Ki67, indicating paradoxical or inefficient angiogenesis. From a molecular perspective, T2DM-associated tumors are predominantly hormone-dependent (ER/PR positive), and the Luminal B/HER2-subtype is the most frequent. Although diabetes does not alter the global distribution of molecular subtypes, it modulates the relationships between markers: a strong positive correlation was highlighted between HER2 and Ki67 in diabetics, suggesting more aggressive behavior of HER2-positive tumors in a context of altered metabolism. Conclusions: Metabolic disturbances in T2DM profoundly influence the interaction between tumor and host, favoring a modified local immune profile that may contribute to neoplastic progression and necessitates a personalized therapeutic approach.