Răspunsul clinic la clopidogrel în funcție de polimorfismele genei CYP2C19 la pacienții coronarieni după implantare de stent farmacologic: Teză de doctor în științe medicale: 321.03 – Cardiologie

Abstract

Teza este expusă pe 110 de pagini și include adnotarea (în limbile română, rusă, engleză), introducere, 4 capitole, 23 de tabele, 33 de figuri, sinteza rezultatelor obținute, concluzii generale și recomandări practice, bibliografie din 165 de surse, trei certificate de inovator, 6 acte de implementare, informație privind valorificarea rezultatelor cercetării și declarația privind asumarea răspunderii. Materialele studiului au fost reflectate 16 publicații științifice. Cuvinte-cheie: Dubla terapie antiplachetară (DAPT) cu clopidogrel, polimorfismele genei CYP2C19. Domeniul de studiu: cardiologie. Scopul lucrării constă în evaluarea aspectelor clinico-paraclinice, riscului ischemic și hemoragic al pacienților coronarieni care au beneficiat de intervenție coronariană percutană (PCI) cu implantare de stent farmacologic (DES) și impactului răspunsului clinic la clopidogrel în cadrul DAPT. Obiective: Determinarea frecvenței polimorfismului CYP2C19 la pacienții coronarieni care au beneficiat de PCI cu implantare de DES și la subiecții sănătoși din Republica Moldova; Studierea aspectelor clinico-paraclinice, a factorilor de risc cardiovasculari la pacienții coronarieni care au beneficiat de PCI cu implantare de DES în funcție de frecvența polimorfismului CYP2C19; Aprecierea riscului de hemoragie (cu ajutorul scorului PRECISE-DAPT) și riscul ischemic (prin scorul DAPT); Estimarea impactului polimorfismului CYP2C19 pe statutul pacienților de metabolizator al clopidogrelului: lent/intermediar, normal și rapid/ultrarapid, în asocierea cu evenimentele hemoragice și cardiovasculare majore în perioada de 6 -12 luni; Analiza corelației a potențialilor predictori de apariție a evenimentelor ischemice recurente la pacienții cu DAPT(aspirină + clopidogrel) după PCI și elaborarea modelelor de prognostic pentru determinarea probabilității de apariție a evenimentelor ischemice și hemoragice. Importanța și relevanța temei. Studiul a permis evaluarea aspectelor clinico-paraclinice, riscului ischemic și hemoragic al pacienților coronarieni care au beneficiat de PCI cu implantare de DES în cadrul DAPT. S-a stabilit rolul factorilor genetici - polimorfismului CYP2C19, ce determină riscul ischemic și de sângerare și a markerilor serici și instrumentali în predicția complicațiilor fatale și non-fatale la pacienții coronarieni, care au beneficiat de PCI cu implantare de DES. Problema științifică rezolvată. Au fost determinate frecvențele polimorfismului CYP2C19, ce determină metabolismul hepatic a clopidogrelului la pacienții coronarieni care au beneficiat de PCI cu implantare de DES și la subiecții sănătoși din Republica Moldova. A fost apreciat impactul polimorfismului CYP2C19 pe statutul pacienților de metabolizator al clopidogrelului: lent/intermediar, normal și rapid/ultrarapid, în asocierea cu evenimentele hemoragice și cardiovasculare majore în perioada de 6 -12 luni. Rezultatele evaluării au permis elaborarea strategiilor de predicție ale evenimentelor majore ischemice acute și hemoragice a DAPT genom-personalizate în baza polimorfismului genetic a CYP2C19. Noutatea și originalitatea științifică. În premieră au fost realizate: identificarea frecvențelor alelice ale CYP2C19 și fenotipurilor subiecților sănătoși în funcție de polimorfismul CYP2C19; estimarea frecvențelor alelice ale CYP2C19 și fenotipurilor pacienților coronarieni post-PCI care administrează DAPT în funcție de polimorfismul CYP2C19; evaluarea factorilor de risc cardiovasculari, parametrilor clinici, paraclinici, ce pot influența managementul DAPT cu ajutorul scorurilor DAPT și PRECISE-DAPT în perioadă de 6-12 luni; abordarea evenimentelor majore ischemice recurente și de sângerare în perioadă de 6-12 luni ale pacienților post-PCI care administrează DAPT în dependență de polimorfismul CYP2C19; crearea Modelului de predicție a evenimentelor majore ischemice acute la pacienții coronarieni post-PCI care administrează DAPT(aspirină-clopidogrel),elaborarea Modelului predictiv pentru probabilitatea de apariție a evenimentelor de sângerare în perioadă de 6-12 luni la pacienții coronarieni post-PCI care administrează DAPT (aspirină-clopidogrel). Semnificația teoretică a cercetării. Cercetarea dată a scos în evidență încă o dată datele din literatură privind prezența variabilității interindividuale a răspunsului la clopidogrel și a evenimentelor trombotice recurente după PCI, iar variația genetică CYP2C19 reprezintă unul din factorii responsabili pentru hiporăspunsul la acest agent antiplachetar. Rezultatele obținute vin în susținerea datelor conceptului teoretic. S-a arătat încă o dată avantajul medicinei personalizate care este cheia pentru prevenirea eșecului tratamentului antiplachetar la pacienții care au beneficiat de PCI cu implantare de DES. Valoarea aplicativă constă în elaborarea modelelor de predicție a evenimentelor ischemice recurente și de sângerare la la pacienții coronarieni după PCI care administrează DAPT (aspirină-clopidogrel) pe o perioadă de 6-12 luni. Rezultatele studiului au stat la baza elaborării conceptuluii de fortificare a predicției a evenimentelor ischemice recurente și de sângerare și contribuie la: 1) recomandarea genotipării CYP2C12 cu includerea fenotipului persoanei în fișa medicală electronica, astfel ar permite orientarea clinicianul în luarea deciziilor atunci când aceasta este supusă revascularizării prin PCI cu implantare de stent farmacologic; 2) recomandarea genotipării CYP2C19 pacienților cu SCA cu risc crescut de ischemie și de sângerare, necesitanți de terapie dubla antiplachetară personalizată înaintea începerii tratamentului cu clopidogrel. Implementarea rezultatelor. Rezultatele științifice au fost implimenate în Departamentul de Cardiologie Intervențională și Chirurgie Endovasculară IMSP SCM “Sf. Treime”, secția cardiochirurgie și reabilitare cardiacă IMSP Institutul de Cardiologie.

The thesis is exposed on 110 pages and includes annotation (in Romanian, Russian, English), introduction, 4 chapters, 23 tables, 33 figures, synthesis of obtained results, general conclusions and practical recommendations, bibliography from 165 sources, three certificates of innovator, 6 implementing acts, information on capitalization of research results and declaration on assumption of responsibility. The study materials were reflected 16 scientific publications. Keywords: Double antiplatelet therapy (DAPT) with clopidogrel, gene polymorphisms CYP2C19. Field of study: cardiology. The aim of the stady is to evaluate the clinical-paraclinical and instrumental aspects, the ischemic and hemorrhagic risk of coronary patients, who have benefited from percutaneous coronary intervention with pharmacological stent implantation and the impact of the clinical response to clopidogrel within the DAPT. Objectives: To determine the frequency of CYP2C19 polymorphism in coronary patients, who have benefited from percutaneous coronary intervention (PCI) with pharmacological stent implantation (DES) and in healthy subjects in the Republic of Moldova; Study of clinicalparaclinical and instrumental aspects, cardiovascular risk factors in coronary patients who have benefited from PCI with DES implantation depending on the frequency of CYP2C19 polymorphism; Assessment of bleeding risk (PRECISEDAPT score) and ischemic risk (DAPT score); Estimation of the impact of CYP2C19 polymorphism on patients' metaboliser status: slow/intermediate, normal and fast/ultrafast, in association with major bleeding and cardiovascular events during 6 -12 months; Analysis of correlation of potential predictors of myocardial infarction in patients with DAPT (aspirin + clopidogrel) after PCI and development of prognostic models to determine the probability of occurrence of ischemic and hemorrhagic events.The importance and relevance of the theme. The study allowed the evaluation of clinical-paraclinical and instrumental aspects, ischemic and hemorrhagic risk of coronary patients, who benefited from PCI with DES implantation within DAPT. It was established the role of genetic factors - CYP2C19 polymorphism, which determines ischemic and bleeding risk, serum and instrumental markers in predicting fatal and non-fatal complications in coronary patients, who benefited from PCI with DES implantation. Scientific problem solved. There were determined the frequencies of CYP2C19 polymorphism, which determines the hepatic metabolism of clopidogrel in coronary patients, who benefited from PCI with DES implantation and in healthy subjects from the Republic of Moldova. The impact of CYP2C19 polymorphism on patients' metaboliser status of clopidogrel was assessed: poor/intermediate, normal and rapid/ultrarapid, in association with major bleeding and cardiovascular events during 6-12 months. The results of the evaluation allowed the elaboration of strategies for prediction of acute ischemic and hemorrhagic major events of genomepersonalized DAPT, based on genetic polymorphism of CYP2C19. Scientific novelty and originality. For the first time, the following were achieved: identification of allelic frequencies of CYP2C19 and phenotypes of healthy subjects according to CYP2C19 polymorphism; estimation of allelic frequencies of CYP2C19 and phenotypes of post-PCI coronary patients, administering DAPT (aspirin-clopidogrel) according to CYP2C19 polymorphism; evaluation of cardiovascular risk factors, clinical, paraclinical parameters, that can influence the management of DAPT (aspirinclopidogrel) using DAPT and PRECISE-DAPT scores in a period of 6-12 months; addressing major acute ischemic and bleeding events over 6-12 months of post-PCI patients administering DAPT (aspirin-clopidogrel) depending on CYP2C19 polymorphism; development of the Prediction model of acute ischemic major events in post-PCI coronary patients, administering DAPT (aspirin-clopidogrel), elaboration of the Predictive model for the probability of occurrence of bleeding events in a period of 6-12 months in post-PCI coronary patients, administering DAPT (aspirin-clopidogrel). Theoretical significance of research. The conducted study once again highlighted the literature data regarding the presence of interindividual variability in the response to clopidogrel and recurrent thrombotic events after PCI. Genetic variation in CYP2C19 is identified as one of the factors responsible for hyporesponsiveness to this antiplatelet agent. The obtained results support the theoretical concept data. Once again, the advantage of personalized medicine has been demonstrated, emphasizing its key role in preventing antiplatelet treatment failure in patients who have undergone PCI with drug-eluting stent implantation. The applicative value. The applicative value lies in the development of predictive models for recurrent ischemic events and bleeding in coronary patients post-PCI who are on DAPT with aspirinclopidogrel. The study results form the basis for the concept of strengthening the prediction of recurrent ischemic events and bleeding, contributing to: 1). recommending CYP2C12 genotyping with the inclusion of the individual's phenotype in the electronic medical record, this would enable clinicians to guide decision-making when the individual undergoes revascularization through PCI with DES. 2). recommending CYP2C19 genotyping for patients with a high risk of acute coronary syndrome, prone to ischemic and bleeding events, requiring personalized dual antiplatelet therapy before initiating clopidogrel treatment. Implementation of results. The scientific results were implemented in the Department of Interventional Cardiology and Endovascular Surgery IMSP SCM "Sf. Treime", cardiosurgery and cardiac rehabilitation department IMSP Institute of Cardiology.

Докторская диссертация по медицинским наукам, 321.03 – Кардиология, Кишинев, 2023. Диссертация состоит из 110 страниц и включает в себя аннотацию (на румынском, русском, английском языках), введение, 4 главы, 23 таблицы, 33 рисунка, синтез полученных результатов, общие выводы и практические рекомендации, библиографию из 165 источников, три сертификата на изобретение, шесть актов внедрения, информацию о реализации результатов и заявление о принятии ответственности. Материалы исследования были отражены в 16 научных публикациях. Ключевые слова: Двойная антиагрегантная терапия (ДАТ) с клопидогрелем, полиморфизмы гена CYP2C19. Область исследования: кардиология. Цель работы заключается в оценке клинических, параклинических и инструментальных аспектов, ишемического и геморрагического риска у пациентов с коронарными заболеваниями, прошедших чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) с стента, выделяющий лекарство (СВЛ) а также влияния клинического ответа на клопидогрель в рамках ДАТ. Задачи: Определить частоту полиморфизма CYP2C19 у пациентов, которым была проведена коронарная ангиопластика с стентированием (ЧКВ с СВЛ), а также у здоровых лиц в Республике Молдова; Изучить клинические и параклинические аспекты, а также факторы риска у пациентов с коронарными заболеваниями, которым была проведена коронарная ангиопластика с стентированием, с учетом полиморфизма гена CYP2C19; Оценить риск кровотечений, используя шкалу PRECISE-DAPT, и оценить ишемический риск, используя шкалу DAPT; Оценить влияние полиморфизма CYP2C19 на метаболический статус пациентов (медленный/промежуточный, нормальный, быстрый/сверхбыстрый) в связи с развитием ишемических и геморрагических событий в течение 6-12 месяцев; Проанализировать корреляцию потенциальных предикторов инфаркта миокарда у пациентов, принимающих двойную антитромбоцитарную терапию (ДАТ, аспирин + клопидогрель) после коронарной ангиопластики, и разработать прогностические модели для определения вероятности возникновения ишемических и геморрагических событий. Важность и актуальность темы. Исследование позволило оценить клиникопараклинические аспекты, а также риски ишемии и геморрагии у пациентов с коронарными заболеваниями, прошедших ЧКВ с СВЛ и получающих ДАТ. Была установлена роль генетических факторов, таких как полиморфизм CYP2C19, в определении риска ишемии и кровотечения, а также роли сывороточных и инструментальных маркеров в прогнозировании фатальных и нефатальных осложнений у пациентов с коронарными заболеваниями, прошедшими ЧКВ с СВЛ. Проблема, решенная в рамках исследования. Были определены частоты полиморфизма CYP2C19 у пациентов с прошедших ЧКВ с СВЛ, а также у здоровых субъектов из Республики Молдова. Было оценено воздействие полиморфизма CYP2C19 на статус метаболизма клопидогреля у пациентов: медленного/промежуточного, нормального и быстрого/ультрабыстрого, в связи с крупными сердечно-сосудистыми и геморрагическими событиями в течение 6-12 месяцев. Результаты оценки позволили разработать стратегии персонализированного прогнозирования крупных ишемических и геморрагических событий при ДАТ на основе генетического полиморфизма CYP2C19. Научная новизна и оригинальность. Впервые были осуществлены: идентификация аллельных частот CYP2C19 и фенотипов здоровых субъектов в зависимости от полиморфизма CYP2C19; oценка аллельных частот CYP2C19 и фенотипов у пациентов с коронарными заболеваниями после ЧКВ принимающих ДАТ (включающую аспирин и клопидогрель), в зависимости от полиморфизма CYP2C19; oценка факторов сердечно-сосудистого риска, клинических, параклинических, лабораторных, которые могут влиять на управление ДАТ (с аспирином и клопидогрелем) с использованием балловых шкалы DAPT и PRECISE-DAPT в течение 6-12 месяцев; подход к острым ишемическим событиям и кровотечениям в течение 6-12 месяцев у пациентов после ЧКВ, принимающих ДАТ (с аспирином и клопидогрелем), в зависимости от полиморфизма CYP2C19; cоздание модели прогнозирования повторных ишемических событий и кровотечений у пациентов после ЧКВ принимающих ДАТ (включающую аспирин и клопидогрель) в течение 6-12 месяцев. Смысл теоретического аспекта исследования. Проведенное исследование еще раз подчеркнуло данные литературы относительно наличия межиндивидуальной вариабельности ответа на клопидогрель и повторных тромботических событий после коронарного стентирования. Генетическое изменение в CYP2C19 выявляется как один из факторов, ответственных за гипореактивность к данному антиагреганту. Полученные результаты поддерживают данные теоретического концепта. Опять же было продемонстрировано преимущество персонализированной медицины, подчеркивая ее ключевую роль в предотвращении неудачи антиагрегантной терапии у пациентов, прошедших ЧКВ. Значение приложения заключается в разработке прогностических моделей для повторяющихся ишемических событий и кровотечений у пациентов после PCI, принимающих ДАТ с аспирином и клопидогрелем в течение 6-12 месяцев. Имплементация результатов. Научные результаты были внедрены в Департамент Интервенционной Кардиологии и Эндоваскулярной Хирургии Муниципальная клиническая больница "Святая Троица", отделение кардиохирургии и реабилитации сердечных заболеваний ГMCУ "Институт Кардиологии".