Interrelația dintre fenotipul clinic și genotip la pacienții cu boala Wilson. Rezumatul tezei de doctor în științe medicale. 321.01 – Boli interne (gastroenterologie și hepatologie)

Abstract

Actualitatea și importanța problemei abordate. Boala Wilson (BW), cunoscută și ca degenerescența lenticulară, reprezintă o patologie autozomal recesivă, cauzată de mutații ale genei ATP7B, localizată pe cromozomul 13 (locus genic: 13q 14.3–921.1) [1]. Disfuncția proteinei ATP7B rezultă în afectarea excreției biliare a cuprului (Cu) și, prin urmare, la acumularea de Cu în ficat și în țesuturile extra-hepatice. Tabloul clinic este foarte variat, afectarea hepatică și neurologică fiind formele principale de prezentare. Boala poate deveni simptomatică la orice vârstă sau poate rămâne asimptomatică pe un termen nedeterminat. [2] Până în prezent au fost identificate peste 900 de variante patogene ale acestei gene, iar eforturile de a le asocia cu fenotipurile bolii au fost neconcludente și controversate [3]. Dificultatea de a stabili corelația genotip-fenotip poate fi atribuită mai multor factori: numărului mare de mutații care apar doar în câteva familii și heterogenității clinice a pacienților cu BW, chiar și în rândul membrilor aceleiași familii. Faptul că majoritatea pacienților sunt heterozigoți compuși, având mutații diferite pe fiecare alelă, face dificilă corelarea unui fenotip cu o alelă mutantă [4]. În plus, s-a demonstrat că expunerea profesională la Cu provoacă modificări la nivel de genom și leziuni ale ADN-ului [5]. Acest aspect, în combinație cu modulatori epigenetici și factori de mediu, poate juca un rol în heterogenitatea fenotipică a pacienților cu BW. Aceste bariere pot fi parțial depășite prin studierea genetică a BW la pacienții homozigoți. [6] Un studiu multifamilial într-o populație izolată, cu grad ridicat de omogenitate genetică și de mediu, dintr-o regiune montană din România a evidențiat o influență egală a presupușilor modificatori genetici și a factorilor de mediu privind prezentarea clinică și vârsta la debutul BW la pacienții cu un anumit genotip [7]. Mutațiile specifice ale genei ATP7B sunt mai frecvente în populații în care predomină căsătoriile consanguine. Spre exemplu, în Liban, consangvinitatea are o prevalență de 35,5%, crescând probabilitatea de homozigocitate pentru bolile autozomal recesive. [8] Chabik și coautorii au evidențiat prezența unei manifestări clinice și biochimice similare a BW cu o concordanță intra-familială ridicată, sugerând că factorii analogi împărțiți în aceleași familii pot influența puternic prezentarea bolii [4]. Pe de altă parte, unii autori au arătat diferențe semnificative de fenotip în ciuda aceluiași genotip, presupunând o influență semnificativă asupra fenotipului BW de către factori epigenetici/de mediu [9, 10]. Un studiu din China a demonstrat o relație între unele variante patogenetice, diferite forme clinice și apariția BW. De exemplu, mutația p.Arg919Gly a fost corelată cu forma neurologică, iar p.Arg778Leu a fost corelată cu o vârstă mai tânără de debut și niveluri mai scăzute de ceruloplasmină (Cp) și Cu seric. Cu toate acestea, cercetarea a inclus doar populația chineză, astfel sunt necesare studii ulterioare pentru pacienții de rasă albă cu BW. [11] Mai mult ca atât, incidența acestei boli în anumite regiuni pare a fi strâns legată de așa-numitul „efect fondator”, indicând proprietatea anumitor comunități „izolate” de a contracta mai frecvent boli genetice autozomale recesive, deoarece mutațiile, care în mod normal sunt rare, în aceste comunități se întâlnesc mult mai frecvent [12]. Totuși, cercetări recente au stabilit că heterogenitatea fenotipurilor clinice nu depinde doar de gradul de alterare funcțională a ATP7B sau de mutația genetică, dar și de mutații patogene în alte gene implicate în homeostazia Cu, definite în aceleași studii ca „genele homeostaziei cuprului” sau CHG (“copper homeostasis genes”) [13], care ar putea fi analizate în viitor. Cercetările viitoare pot schimba abordarea terapeutică a pacienților cu BW în raport cu genotipul lor, sugerând necesitatea unei terapii combinate în cazul că sunt prezente cele mai severe mutații patogene, asociate cu polimorfismul ATP7B și/sau al CHG. Actualmente, se impune o abordare complexă în managementul BW, analizând corelarea genotip-fenotip prin prisma identificării posibilităților de diagnostic/screening, tratament și prognostic. Ipoteza de cercetare. Ca urmare a acestei cercetări pentru prima dată în Republica Moldova, vom putea identifica un profil genetic al pacientului cu BW, fapt care va permite identificarea mutațiilor implicate în dezvoltarea bolii pe teritoriul țării, precum și a statutului moștenit (homozigot recesiv, heterozigot compus, heterozigot simplu şi fără mutații detectate la nivelul genei ATP7B). Apartenența la un fenotip clinic va permite determinarea prezentării clinice predominante precum și a factorilor, care ar putea influența evoluția clinică a bolii. Evidențierea unor asocieri între fenotip și genotip, ar evidenția noi soluții în diagnosticarea și tratamentul pacientului cu BW. Evaluarea familială a probandului ar identifica noi membri de familie în stadiu clinic asimptomatic, fapt care ar permite inițierea terapiei precoce cu prevenirea de complicații și leziuni ireversibile. Scopul cercetării științifice constă în studierea și stabilirea corelației între fenotipul clinic și genotipul pacientului cu boala Wilson pentru a elabora un algoritm de diagnostic și de screening familial al pacienților cu boala Wilson. Pentru realizarea scopului au fost propuse următoarele obiective generale de cercetare: 1. Identificarea aspectelor demografice la pacienții cu boala Wilson din Republica Moldova; 2. Definirea fenotipurilor clinice determinate la pacienții cu boala Wilson; 3. Caracterizarea spectrului mutațiilor genetice la pacienții cu boala Wilson; 4. Evaluarea interrelațiilor clinico-genetice la pacienții cu boala Wilson; 5. Studierea impactului screening-ului familial la pacienții cu boala Wilson; 6. Elaborarea unui algoritm de diagnostic și de screening familiar al pacienților cu boala Wilson [...].