Structura tezei: introducere, 6 capitole, concluzii generale, recomandări practice,
bibliografie cu 330 titluri, 16 anexe, 110 pagini de text de bază. Rezultatele au fost publicate în 40
lucrări științifice.
Cuvinte cheie: carcinom mamar, profil hormonal, HER2, Ki67, diabet zaharat tip 2 (DZT2),
imunitate locală, T limfocite, macrofage, angiogeneză.
Scopul lucrării: Evaluarea complexă a carcinomului mamar invaziv de tip ductal (NST)
asociat cu DZT2, prin prisma profilului molecular al tumorii și a statusului imun celular local,
comparativ cu pacienții non-diabetici.
Metodologia cercetării: Studiu retrospectiv, comparativ, pe un lot de 102 specimene: 72
paciente cu carcinommamar (43 fără diabet și 29 cu DZT2) și un lot de control de 30 cazuri (țesut
mamar neafectat). S-au utilizat metode histologice clasice și imunohistochimice (panel din 11
anticorpi: ER, PR, HER2, Ki67, CD3, CD4, CD8, CD34, CD45, CD56, CD68).
Rezultatele obținute: Analiza morfologică a demonstrat că tumorile asociate cu DZT2
prezintă caracteristici mai agresive, având dimensiuni mai mari și stadii patologice mai avansate
comparativ cu lotul non-diabetic. S-a constatat că diabetul zaharat nu este doar o comorbiditate, ci
un factor activ care remodelează microambianța tumorală.
Evaluarea statusului imun a relevat modificări semnificative induse de DZT2. În tumorile
pacientelor diabetice, s-a observat o diminuare a densității limfocitelor T citotoxice (CD8+
) și a
macrofagelor (CD68+
) în zona intratumorală, comparativ cu stroma peritumorală. În schimb,
stroma peritumorală la diabetici este caracterizată printr-o infiltrare mai intensă cu celule NK
(CD56+
) și o densitate vasculară (CD34+
) crescută, sugerând o adaptare compensatorie. Spre
deosebire de pacientele non-diabetice, unde vascularizația intratumorală corelează pozitiv cu
agresivitatea, la diabetici aceasta corelează negativ cu gradul histologic și Ki67, indicând o
angiogeneză ineficientă.
Din punct de vedere molecular, tumorile asociate cu DZT2 sunt preponderent hormondependente (ER/PR pozitive), iar subtipul Luminal B/HER2-negativ este cel mai frecvent. Deși
diabetul nu alterează distribuția globală a subtipurilor moleculare, acesta modulează relațiile dintre
markeri: s-a evidențiat o corelație pozitivă puternică între HER2 și Ki67 la diabetici, sugerând un
comportament mai agresiv al tumorilor HER2+ în context metabolic alterat.
Concluzii: Dereglările metabolice din DZT2 influențează profund interacțiunea dintre
tumoră și gazdă, favorizând un profil imun local modificat ce pot contribui la progresia neoplazică
și necesită o abordare terapeutică personalizată.
Thesis structure: Introduction, 6 chapters, general conclusions, practical recommendations,
bibliography with 330 titles, 16 annexes, 110 pages of core text. The results were published in 40
scientific papers.
The purpose of the study: A complex evaluation of invasive ductal breast carcinoma (NST)
associated with T2DM, through the lens of the tumor’s molecular profile and local cellular immune
status, compared to non-diabetic patients.
Research methodology: A retrospective, comparative study on a batch of 102 specimens:
72 patients with breast cancer (43 without diabetes and 29 with T2DM) and a control group of 30
cases (unaffected breast tissue). Classical histological and immunohistochemical methods were
used (a panel of 11 antibodies: ER, PR, HER2, Ki67, CD3, CD4, CD8, CD34, CD45, CD56,
CD68).
Results obtained: Morphological analysis demonstrated that T2DM-associated tumors
exhibit more aggressive characteristics, showing larger sizes and more advanced pathological
stages compared to the non-diabetic group. It was established that diabetes mellitus is not merely
a comorbidity but an active factor that remodels the tumor microenvironment. The evaluation of
immune status revealed significant changes induced by T2DM. In the tumors of diabetic patients,
a decrease in the density of cytotoxic T lymphocytes (CD8+
) and macrophages (CD68+
) was
observed in the intratumoral area compared to the peritumoral stroma. Conversely, the peritumoral
stroma in diabetics is characterized by a more intense infiltration of NK cells (CD56+
) and
increased vascular density (CD34+
), suggesting a compensatory adaptation. Unlike non-diabetic
patients, where intratumoral vascularization correlates positively with aggressiveness, in diabetics,
it correlates negatively with histological grade and Ki67, indicating paradoxical or inefficient
angiogenesis. From a molecular perspective, T2DM-associated tumors are predominantly
hormone-dependent (ER/PR positive), and the Luminal B/HER2-subtype is the most frequent.
Although diabetes does not alter the global distribution of molecular subtypes, it modulates the
relationships between markers: a strong positive correlation was highlighted between HER2 and
Ki67 in diabetics, suggesting more aggressive behavior of HER2-positive tumors in a context of
altered metabolism.
Conclusions: Metabolic disturbances in T2DM profoundly influence the interaction
between tumor and host, favoring a modified local immune profile that may contribute to
neoplastic progression and necessitates a personalized therapeutic approach.
