Sinteza și citotoxicitatea 2’-benzoyl-1-benzyl-1 ‚- (4-fluorofenil) -1’, 2 ‚, 5’, 6 ‚, 7’, 7a’-hexahidrospiro [indolin-3,3’-pirolizin] -2-onei

Abstract

INTRODUCERE Este bine cunoscut faptul, că fragmentele oxindolice și pirolizidinice în multe cazuri, determină proprietăţile biologice ale substanţelor. Din acest punct de vedere, prezintă un anumit interes și substanţele “hibride”, în care fragmentele menţionate pot conferi proprietăţi specifice. Pe de altă parte se știe, că analogii structurali cu conţinut de fluor în unele cazuri prezintă un nivel deosebit de bio-activitate. SCOPUL LUCRĂRII Lucrarea a fost dedicată cercetării interacţiunii dintre N-benzilizatină, prolină și (E)-3-(4- fluorofenil)-1-fenilprop-2-en-1-onă. MATERIAL ȘI METODE Au fost utilizaţi reactivi, metode și utilaj uzuali în sinteza organică fină. Pentru identificarea structurii nou-sintetizate a fost folosită spectroscopia de rezonanţă magnetic nucleară (RMN). REZULTATE A fost stabilită selectivitatea reacţiei cu participarea N-benzilizatinei, prolinei și (E)-3-(4- fluorofenil)-1-fenilprop-2-en-1-onei. S-a constatat, că la temperatura camerei reacţia nu are loc. În condiţiile descrise anterior1,2 de efectuare a reacţiei în mediu de alcool apos la reflux, după 3 ore se formează o singură substanţă: 2’-benzoyl-1-benzyl1’-(4-fluorofenil)-1’,2’,5’,6’,7’,7a’-hexahidrospiro [indolin-3,3’-pirolizin]-2-ona. Configuraţia relativă a centrelor chorale în acest compus a fost determinată pe baza experimentului 2D NOESY RMN. Compusul menţionat a fost supus testării privind capacitatea de a inhiba replicarea HIV-1 (tulpina IIIB) și HIV-2 (tulpina ROD) în celule MT-4 cu infectare acută, cu determinarea în paralel a citotoxicităţii compusului în aceleași celule. Compusul discutat nu a afectat replicarea virușilor la concentraţii mai mici decât citotoxice, dar citotoxicitatea CC50=0.4839 μm/ml este mai mică decât cea a Didanozinei (valoarea citotoxicităţii CC50=0.082 μm/ml) utilizată pentru tratamentul pacienţilor cu HIV. CONCLUZII Sinteza compușilor complexi cu proprietăţi antivirale în baza N-benzilizatinei, prolinei și (E)-3- (4-fluorofenil)-1-fenilprop-2-en-1-onei pentru viitor constituie un domeniu important de cercetare. Lucrarea a fostrealizată în cadrul proiectului de cercetare aplicativă nr. 20.80009.5007.17 (ANCD).

INTRODUCTION It is well known that oxindolic and pyrrolyzidine fragments in many cases determine the biological properties of the substances. From this point of view, “hybrid” substances are also of interest, in which the mentioned fragments can confer specific properties. On the other hand it is known, that structural analogues containing fluorine in some cases show a particularly high level of bio-activity. THE PURPOSE OF THE PAPER The paper was dedicated to the investigation of the interaction between N-benzylisatine, proline and (E) -3- (4-fluorophenyl) -1-phenylprop-2-en-1- one. MATERIAL AND METHODS Some of the reagents, methods and equipment were used that are usual for fine organic synthesis. Nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy was used to elucidate the newly synthesized structure. RESULTS The selectivity of the interaction between N-benzylisatine, proline and (E) -3- (4-fluorophenyl) -1-phenylprop-2-en-1-one reaction has been established. It was found that the reaction does not take place at room temperature. Under the previously-described conditions1,2 when reaction is carried out in aqueous alcohol medium at reflux, after 3 hours a single substance is formed- 2’-benzoyl1-benzyl-1’-(4-fluorophenyl)-1’,2’,5’,6’,7’,7a’- hexahydrospiro [indoline-3,3’-pyrrolizine]-2-one. The relative configuration of the chiral centers in this compound was determined based on the 2D NOESY NMR experiment. The compound was tested for its ability to inhibit the replication of HIV-1 (strain IIIB) and HIV-2 (strain ROD) in acutely infected MT-4 cells, with the parallel determination of the cytotoxicity of the compound in the same cells. The discussed compound did not affect the replication of viruses at concentrations lower than cytotoxic, but the cytotoxicity CC50 = 0.4839 μm/ml is lower than that of Didanosine that is used for the treatment of HIV patients (the value of cytotoxicity CC50 = 0.082 μm/ml). CONCLUSIONS The synthesis of complex compounds with antiviral properties based on N-benzylizedin, proline and (E) -3- (4-fluorophenyl) -1-phenylprop-2-en-1- one for the future is an important field of research. The work was carried out within the applied research project no. 20.80009.5007.17 (NARD).