Rezistența la clopidogrel - cauze, mecanisme, management

Abstract

Introducere. Terapia antiagregantă, prin utilizarea unei game variate de preparate antiagregante, constituie o opțiune de bază în tratamentul patologiilor cardiovasculare. Clopidogrelul, un blocant ireversibil al receptorilor P2Y12, s-a dovedit eficient și inofensiv. Cu toate acestea, există o variabilitate în răspunsul la tratamentul cu clopidogrel, inclusiv cazuri de rezistență la preparat. Scopul lucrării. Elucidarea cauzelor și mecanismelor rezistenței la clopidogrel pentru a evita evenimentele cardiovasculare adverse și a recomanda un management optim. Materiale și metode. S-au selectat și analizat publicații din ultimii 5 ani din revistele de specialitate utilizând bazele de date PubMed, Hinari. Rezultate. Cauzele rezistenței la clopidogrel pot fi genetice și non-genetice. Cauzele genetice sunt determinate de polimorfismul genelor responsabile de: absorbție (P-glicoproteina, ABCB1); metabolism (genele citocromului P-450–CYP2C19, CYP 3A4/5, CYP2C9, CYP1A2, CYP2B6); acțiunea farmacodinamică (receptorului P2Y12). Cauzele non-genomice sunt determinate de: factorii demografici (vârstă, sex, rasă, fumat, masa corporală); maladiile concomitente (diabet zaharat, ateroscleroză, inflamație, afecțiuni renale, obezitate etc.); interacțiuni medicamentoase (statine, blocantele canalelor de calciu, inhibitorii pompei protonice, ketoconazol etc.); complianța pacientului. Mecanismele rezistenței la clopidogrel implică dereglarea absorbției și distribuției, diminuarea formării metabolitului activ prin influențarea enzimelor CYP2C19, CYP3A4/5, modificarea reactivității și maturității trombocitelor. Concluzii. Pentru un management optim al terapiei antiagregante cu clopidogrel se recomandă: majorarea dozei preparatului; asocierea cu alte antiagregante; substituirea cu antagoniștii noi ai receptorilor P2Y12; evitarea utilizării medicamentelor ce influențează absorbția și metabolismul clopidogrelului.

Background. Antiplatelet therapy using a wide range of antiplatelet drugs is a basic option in the treatment of cardiovascular diseases. Clopidogrel, an irreversible P2Y12 receptor antagonist, has shown to be effective and safe. However, there is variability in response to clopidogrel treatment, including cases of drug resistance. Objective of the study. Elucidation of the causes and mechanisms of clopidogrel resistance in order to avoid adverse cardiovascular events and to provide optimal management. Material and methods. Specialized journal publications from the past 5 years were selected and analyzed using the PubMed and Hinari databases. Results. The causes of clopidogrel resistance can be genetic and non-genetic. Genetic factors are determined by the polymorphism of the genes responsible for: absorption (P-glycoprotein, ABCB1); metabolism (cytochrome P-450– CYP2C19, CYP 3A4/5, CYP2C9, CYP1A2, CYP2B6 genes); pharmacodynamic action (P2Y12 receptor). Non-genomic factors are determined by: demographic factors (age, sex, race, smoking, body mass); concomitant diseases (diabetes, atherosclerosis, inflammation, kidney disease, obesity, etc.); drug interactions (statins, calcium channel blockers, proton pump inhibitors, ketoconazole, etc.); patient compliance. Mechanisms of resistance to clopidogrel involve dysregulation of absorption and distribution, reduced formation of the active metabolite by influencing CYP2C19, CYP3A4/5 enzymes, and alterations in platelet life span and reactivity. Conclusion. For an optimal management of antiplatelet therapy with clopidogrel, it is recommended to: increase the dose of the drug; associate with other antiplatelet agents; replace with new P2Y12 receptor antagonists; avoid the use of drugs that influence the absorption and metabolism of clopidogrel.