The role of TNF-α in the pathogenesis of doxorubicin cardiomyopathy: Abstract of doctoral thesis in medical sciences: 312.01. Physiology and pathophysiology

Abstract

Structure of thesis: the manuscript is presented on 127 pages and consists of Introduction, 3 chapters, General conclusions, Practical recommendations, Bibliography from 174 sources, 36 tables, 22 figures. The results are published in 33 scientific works. Key words: doxorubicin cardiotoxicity, TNF-α, isolated heart, hemodynamic effort, myocardial inotropism, coronary reactivity, Vanhoutte phenomenon. Aim of the study: Evaluation in vitro of cardiac dysfunction mechanisms to repeated action of doxorubicin, as well as the effect of TNF-α inhibition by administration (Am-TNF-α). Research objectives: Evaluation of the peculiarities of homeometric and heterometric regulation of the heart in hemodynamic effort, myocardial inotropism to the action of natural neuroendocrine factors, resistance of the heart to the impact of ischemia-reperfusion, coronary Gregg phenomenon in the model of doxorubicin damage of the heart, as well as functional interferences under the action of TNF-α antagonist. The novelty and the scientific originality: have been evaluated the pathogenetic mechanisms of worsening of heart failure induced by doxorubicin in various categories of overload, as well as the role of TNF-α in decreasing myocardial functional reserves and compromising the reactivity performance of the heart and of the coronary system. The scientific problem solved in the thesis: the experimental evidence-based substantiation of TNF-α role in the evolution of cardiac dysfunction under the action of doxorubicin which lies in the beneficial effect of Am-TNF-α administration, which justifies the plausibility of TNF-α antagonist in reducing Dx cardiotoxicity in oncologic patients. Theoretical significance: The obtained results complete the pathophysiological prerogative of doxorubicin-induced cardiac dysfunction in the sense of the pathogenetic involvement of the proinflammatory cytokine, TNF-α, as well as the mechanisms of exacerbation of heart failure in effort. The applicative value of the research: The obtained results marked off the pathogenetic mechanisms of cardiomyopathic heart failure with connotation of prognostic predictors, as well as the effect of TNF-α antagonist to improve the functional capacity of the heart to adapt to the effort. Implementation of the scientific results: The results of the study are implemented as conceptual support in the cardiology clinic of the Institute of Cardiology, as well as in the academic syllabus regarding pathophysiology of the cardiovascular system in the department of Pathophysiology and clinical pathophysiology of State University of Medicine and Pharmacy „Nicolae Testemiţanu”.

Структура диссертации: Введение, 3 главы, общие выводы, библиография из 174 наименований, 3 приложения, иллюстрирована 36 таблицами, 22 рисунками и состоит из 127 страниц основного текста. Pрезультаты опубликованы в 33 научные работы. Ключевые слова: кардиотоксичность доксорубицина, TNF-α, изолированное сердце, гемодинамическая нагрузка, инотропизм миокарда, коронарный феномен Vanhoutte. Цель исследования: Изучение invitro механизмов нарушения функции сердца при действии доксорубицина (Докс), а также эффектов антагониста TNF-α (Am-TNF-α). Задачи исследования: Изучение особенностей гомо- и гетерометрический регуляции изолированного сердца при гомодинамической и нейроэндокринной нагрузках, инотропизма миокарда, толерантности сердца при ишемии и реперфузии, коронраного феномена Gregg, а также характера функциональных изменений при действии Am-TNF-α. Новизна и оригинальность исследования: Изучены механизмы недостаточности сердца и коронарной перфузии при действии Докс условиях различных нагрузках, а также роль TNF-α в патогенезе кардиотоксичности доксорубицина с использованием Am-TNF-α. Решенная научная задача: Обоснование в экспериментальных условиях роли TNF-α в развитии дисфункции сердца при кардиотоксичности доксорубицина в результате использования антагониста TNF-α, что определят возможность его включения в фармакологических мерах снижения кардиотоксичности Докс у онкологических больных. Теоретическая значимость: Полученные результаты дополняют патофизиологическую концепцию развития и ухудшения в гемодинамических и нейроэндокринных нагрузках сердечной недостаточности при кардиотоксичности Докс, а также выделяют патогенетическую роль TNF-α. Прикладная ценность: Выявлены функциональные особенности кардиотоксичности Докс, которые могут быть использованы как эхо-кардиографические предикторы ранней дисфункции сердца, а также обоснован терапевтический эффект подавления воспаления с помощью использования антагониста TNF-α (eg, Инфликсимаб). Внедрение научных результатов: Результаты внедрены как концептуальный постулат кардиотоксичности доксорубицина в клинике Института кардиологии, а также в учебной программе патофизиологии для студентов Государственного Университета Медицины и Фармации „Nicolae Testemițanu”.

Structura tezei: manuscrisul este expus pe 127 pagini și constă din introducere, 3 capitole, sinteza rezultatelor obținute, concluzii generale, recomandări practice, bibliografie din 174 de surse, 36 tabele, 22 figuri. Rezultatele obținute sunt publicate în 33 de lucrări științifice. Cuvinte-cheie: cardiotoxicitate doxorubicinică, TNF-α, cord izolat, efort hemodinamic, inotropism miocardic, reactivitate coronariană, fenomen Vanhoutte. Scopul studiului: Evaluarea in vitro a mecanismelor disfuncției cardiace la acțiunea repetată a doxorubicinii, precum și a efectului inhibiției TNF-α prin administrarea (Am-TNF-α). Obiectivele cercetării: Evaluarea particularităților reglării homeometrice și heterometrice a cordului în efort hemodinamic, inotropismului miocardului la acțiunea factorilor neuroendocrini naturali, rezistenței cordului la impactul ischemie-reperfuzie, fenomenului coronarian Gregg în modelul de afectare doxorubicinică a cordului, precum și a efectului de modulare a inerențelor funcționale sub acțiunea antagonistului TNF-α. Noutatea și originalitatea ştiinţifică a cercetării: S-au evaluat mecanismele patogenetice de agravare a insuficienței cardiace induse prin doxorubicină în diferite categorii de suprasolicitări, precum și a rolului TNF-α în diminuarea rezervelor funcționale ale miocardului și compromiterea realizării reactivității de efort a cordului, cât și a sistemului coronarian. Problema științifică importantă soluționată în teză: fundamentarea în baza de dovezi experimentale a rolului TNF-α în evoluția disfuncției cardiace sub acțiunea doxorubicinii ce rezultă din efectul benefic al administrării Am-TNF-α, fapt ce justifică plauzibilitatea aplicării antagonistului TNF-α în reducerea cardiotoxicității Dx la pacienții oncologici. Semnificația teoretică a lucrării: Rezultatele obținute completează apanajul fiziopatologic al disfuncției cardiace induse de doxorubicină la noima implicării patogenetice a citokinei proinflamatoare, TNF-α, precum și mecanismele de agravare a insuficienței cardiace în efort. Valoarea aplicativă a cercetării: Rezultatele obținute demarcă mecanisme patogenetice ale insuficienței cardiace cardiomiopatice cu conotație de predictori ai prognozei, precum și a efectului antagonistului TNF-α de a ameliora capacitatea funcțională a cordului de adaptare la efort. Implementarea rezultatelor științifice: Rezultatele studiului sunt implementate ca suport conceptual în cardiologia clinică a IMPS Institutul de cardiologie, precum și în programul de studiere a fiziopatologiei sistemului cardiovascular la catedra de Fiziopatologie și fiziopatologie clinică a USMF „Nicolae Testemițanu”.