Screening virtual al compușilor chimici din genul Helianthus pentru potențiala activitate de inhibare a HMG-CoA reductazei

Abstract

3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductaza joacă un rol esențial în controlul etapei de limitare a ratei de sinteză a colesterolului, ceea ce face ca inhibarea acestei enzime să fie o țintă cheie pentru terapiile de control al nivelului colesterolului. Tratamentele cu statine sunt foarte eficace în reducerea nivelurilor crescute de lipoproteine aterogene, în special a colesterolului LDL. Inhibitorii enzimei (cunoscuți sub denumirea uzuală de statine) sunt utilizați pe scară largă astăzi pentru reducerea morbidității și mortalității la pacienții cu boli cardiovasculare. În plus, cercetări nonclinice și clinice sugerează că aceste medicamente par tot mai atrăgătoare și pentru alte arii terapeutice decât cea cardiovasculară. Descoperirea și dezvoltarea de noi inhibitori ai HMG-CoA reductazei rămâne de interes din mai multe puncte de vedere, iar compușii naturali, prin diversitatea lor remarcabilă, pot reprezenta nuclee structurale de pornire foarte promițătoare. Genul Helianthus a fost delimitat într-o manieră heterogenă de-a lungul timpului, numărul de specii alocate acestuia variind de la 9 (la prima descriere de către Linnaeus) până la peste 200. Cele două specii larg cultivate sunt de un mare interes economic, valorând sute de milioane de dolari la nivelul economiei globale. Pornind de la un set de modele QSAR care au fost dezvoltate și validate anterior, ne-am propus realizarea unui screening virtual pentru compușii chimici care au fost raportați până în prezent în specii din genul Helianthus. Un număr de 792 de compuși chimici au fost descărcați din baza de date Lotus, s-au calculat descriptorii moleculari relevanți cu ajutorul aplicației software Alvadesc (v. 1.0.22) și, respectiv amprentele digitale MACCS cu ajutorul pachetului R „Rcpi”, apoi s-a realizat screening-ul virtual. Efecte de inhibare mai pronunțată a HMG-CoA s-au identificat doar pentru un mic număr de compuși chimici, cu o valoare IC50 estimată la peste 100 nM pentru toți compușii chimici testați (pentru niciun compus chimic nu s-a estimat o valoare IC50 mai mică de 100 nM).