Actualități privind utilizarea triterpenoidelor pentaciclice de tip acid ursolic, acid oleanolic și derivați ai acestora ca potențiali candidați anticanceroși

Abstract

Introducere. Cancerul este a doua cauză de deces la nivel global, după bolile cardiovasculare [1]. Se estimează că rata sa de incidență va crește cu până la 40% până în 2030 [2] . Triterpenoidele pentaciclice, metaboliți secundari prezenți în regnul vegetal, prezintă o activitate anticanceroasă semnificativă, toxicitate scăzută și selectivitate crescută [3] . Acidul ursolic (UA) și izomerul său structural, acidul oleanolic (OA), reprezentanți ai acestei clase, au fost testați cu succes pe diferite linii celulare canceroase umane și murine [4] . UA and OA pot fi rareori utilizați ca atare în practică, necesitând anumite modificări structurale care le îmbunătățesc biodisponibilitatea. Scopul lucrării. Acest review își propune să prezinte rezultatele studiilor recente privind modificarile structurale și evaluarea biologică a UA și OA. Rezultate. Cele mai frecvente modulări structurale au fost efectuate la nivelul C-3, C-28 sau ambelor poziții simultan. În ceea ce privește UA, studiile in vitro au demonstrat că introducerea tiazolului pe inelul A și a fragmentului triazol sau tetrazol la nivelul C-28 a crescut ușor activitatea antitumorală [5] . S-a observat, de asemenea, că derivații 3β-amino ai acidului ursolic au prezentat un efect anticanceros de 20 de ori mai puternic decât derivații 3α-amino pe diferite linii celulare canceroase (HL-60, HeLa, BGC și Bel-7402) [6, 7] . Mai mult, derivații UA care aveau amine primare în structura lor au prezentat o activitate antiproliferativă mai pronunțată decât compușii cu amine secundare sau terțiare pe liniile celulare MCF-7, HeLa și A549 [8] . Legat de OA, transformarea inelelor A, C și E, modificarea C3-OH și transformarea C17-COOH în esteri sau amide au fost cele mai comune modulări structurale [9] . Activitatea antitumorală a derivaților de OA împotriva liniilor celulare SGC-7901 și A-549 a crescut odată cu creșterea lanțurilor de esteri [10] . De asemenea, conjugați de tip acid oleanolic-uracil/timină au prezentat o activitate farmacologică superioară acidului oleanolic, respectiv 5-fluorouracilului [11] . Concluzii. Transformarea în esteri sau amide, înlocuirea grupării OH cu o grupare hidroxiimină, introducerea unui fragment de pirimidină sau chinolină, hibridizarea cu uracil, timină, hidrazidă sau acid cinamic, pot îmbunătăți efectul antiproliferativ al UA și OA. Majoritatea derivaților semisintetici prezentați au demonstrat un efect antiproliferativ mai bun decât compusul natural împotriva liniilor celulare canceroase menționate.

Introduction. Cancer is the second leading cause of death globally, after cardiovascular diseases [1] . Its incidence rate is estimated to increase by up to 40% by 2030 [2] . Pentacyclic triterpenoids, secondary metabolites present in the plant kingdom, display a significant anticancer activity, low toxicity and increased selectivity [3] . Ursolic (UA) and its structural isomer, oleanolic acid (OA), representatives of this class, have been successfully tested on various human and murine cancerous cell lines [4] . UA and OA can rarely be used directly in clinical practice, requiring certain structural modifications to improve bioavailability. Aim of the study. This review aims to present the results of recent studies on the structural modification and biological evaluation of both UA and OA. Results. The most frequent structural transformations were carried out at the C-3, C-28, or both positions simultaneously. Regarding UA, in vitro studies demonstrated that the introduction of thiazole on A ring and triazole or tetrazole moiety on C-28 slightly increased the antitumor activity [5] . It was also observed that 3β-amino derivatives of ursolic acid showed an anticancer effect 20 times stronger than 3α-amino derivatives against various cancer cell lines (HL-60, HeLa, BGC, and Bel-7402) [6, 7] . Moreover, UA derivatives that had primary amines in their structure presented a more pronounced antiproliferative activity than compounds with secondary or tertiary amines against MCF7, HeLa, and A549 cell lines [8] . Regarding OA, the transformation of the A, C, and E rings, modification of C3-OH, and transformation of C17-COOH to esters or amides were the most common modulations [9] . The antitumor activity of OA derivatives against SGC-7901 and A-549 cell lines increased with the increase in ester chains [10] . Several oleanolic aciduracil/thymine conjugates possessed superior pharmacological activity to oleanolic acid, respectively 5-fluorouracil [11] . Conclusions. Transformation into esters or amides, replacing the OH group with a hydroxyimine group, the introduction of a pyrimidine or quinoline moiety, hybridization with uracil, thymine, hydrazide, or cinnamic acid can improve the antiproliferative effect of these compounds. Most of the semi-synthetic derivatives presented in this review showed a better antiproliferative effect than the natural compound against specified cancer cell lines.