Rolul proteinelor polifuncționale imunomodulatoare în nașterea prematură declanșată. Rezumatul tezei de doctor în științe medicale: 321.15 – Obstretică și ginecologie

Abstract

Actualitatea și importanța problemei abordat Nașterea prematură (NP) reprezintă una dintre cele mai mari provocări ale obstetricii contemporane, o problemă de sănătate perinatală globală, reprezentând cauza principală a morbidității, mortalității neonatale și infantile la nivel mondial. Conform datelor statistice, în ultimul deceniu frecvența prematurității a păstrat o tendință stabilă la nivel global, mai mult ca atât, în unele țări înalt dezvoltate, rata acestei patologii obstetricale a crescut [19, 22, 25] În prezent, în practica obstetricală sunt utilizate pe larg metode contemporane de prognostic și prevenție a nașterii premature. Totuși, în pofida acestui fapt, aproximativ 1 milion de nou-născuți anual decedează din cauza complicațiilor asociate prematurității, iar alte milioane de prematuri supraviețuiți rămân cu dizabilități pe tot parcursul vieții [21, 24]. Astfel, Organizația Mondială a Sănătății (2023) a stabilit noi strategii de prevenție a nașterii premature prin aprofundarea cercetărilor în domeniul identificării mecanismelor ce stau la baza travaliului pretermen, precum și detectarea predictorilor eficienți ai acestei patologii obstetricale. Datele literaturii de specialitate relatează că în structura nașterii premature 2/3 reprezintă nașterea prematură spontană [14, 15, 16], iar cercetările științifice din domeniul obstetricii contemporane afirmă că nașterea prematură reprezintă un sindrom care include cauze multiple și etiologii asociate [1, 2, 8, 13]. Astfel, printre cauzele certe ale nașterii premature spontane au fost demonstrate cele inflamatorii, în special inflamația intraamniotică [17, 18]. Aceasta poate surveni în două contexte diferite: prin invazia microbiană intraamnională, în timp ce a doua survine în absența substratului microbian și este asociată cu o creștere locală a semnalelor de pericol endogen, numită astfel inflamația sterilă [5, 9, 10]. Într-un număr tot mai mare de publicații științifice este subliniat că aceste două stări inflamatorii au rezultate clinice similare, iar corelația dintre sistemul imun înnăscut și evoluția infecției intraamniotice sterile ori nonsterile este crucială [3, 17, 18]. Studiile realizate în ultimul timp au constatat existența unei legături între sistemul imun și evoluția inflamației sterile sau nonsterile (infecției intraamniotice). Prin urmare, modificările care survin în sistemul imun înnăscut în cazul infecției intraamniotice sau al inflamației sterile intraamniotice este esențială pentru înțelegerea mecanismelor de dezvoltare a nașterii premature și determinarea corectă a managementului pacientelor cu risc de prematuritate [4, 6, 7, 11, 12]. Totodată, identificarea precoce a schimbărilor în sistemul imun înnăscut ar oferi posibilitatea unui prognostic de dezvoltare a inflamației sterile sau infecțioase (nonsterile) asociate riscului de naștere prematură, ar oferi posibilitatea elaborării unei conduite obstetricale adecvate, care poate contribui la îmbunătățirea rezultatelor perinatale [20, 23, 25]. Sumarizând cele expuse, concluzionăm că nașterea prematură reprezintă o problemă perinatală importantă prin complexitatea și subtilitatea mecanismelor polietiologice ce stau la baza acesteia. În același timp, înțelegerea mai detaliată a modificărilor în sistemul imun matern oferă posibilitatea elaborării noilor metode prognostice, care vor facilita prevenția în timp util a nașterii premature și dezvoltarea strategiilor terapeutice care vor îmbunătăți rezultatele perinatale scontate [20, 23, 25]. Prin urmare, particularitățile polietiologice și complexe ce stau la baza nașterii premature au stat la baza elaborării studiului prezent, definind scopul și obiectivele de cercetare. Scopul studiului : a fost de a determina rolul proteinelor polifuncționale imunomodulatoare în nașterea prematură declanșată pentru optimizarea conduitei obstetricale și îmbunătățirea rezultatelor perinatale. Obiectivele studiului: 1. Studierea evoluției sarcinii, nașterii și a rezultatelor perinatale la femeile cu naștere prematură spontană. 2. Aprecierea valorilor serice ale proteinelor polifuncționale imunomodulatoare (LF și a2-MG) în nașterea prematură spontană. 3. Evaluarea valorilor serice ale citokinelor proinflamatoare (Il-1b, Il-6 și TNF-a) în nașterea prematură spontană. 4. Determinarea raportului corelațional dintre valorile serice ale proteinelor polifuncționale imunomodulatoare și a citokinelor proinflamatorii în nașterea prematură spontană. 5. Determinarea predictorilor potențiali pentru nașterea prematură cu elaborarea algoritmului pentru optimizarea conduitei obstetricale și îmbunătățirea rezultatelor perinatale a gravidelor cu risc de naștere prematură. Metodologia generală a cercetării. Cercetarea a fost organizată și realizată în baza Departamentului Obstetrică și Ginecologie din cadrul IP USMF Nicolae Testemițanu, în secțiile obstetricale 1, 2, 3 ale Centrului Perinatologic din cadrul IMSP Spitalul Clinic Municipal Gheorghe Paladi și Laboratorul Biochimie al IP USMF Nicolae Testemițanu, cu permisiunea administrației instituțiilor respective pentru colectarea și prelucrarea datelor primare în perioada 2018-2022. Proiectul de cercetare și protocolul de studiu au fost aprobate de Comitetul de Etică a Cercetării al Universității de Stat de Medicină și Farmacie Nicolae Testemițanu (proces-verbal nr. 16 din 21 noiembrie 2017) și de către Comitetul de Bioetică al IMSP Spitalul Clinic Municipal Gheorghe Paladi (proces-verbal nr. 1-A din 2 februarie 2018). Noutatea și originalitatea științifică a rezultatelor obținute. Studiul efectuat a elucidat particularitățile de evoluție a sarcinii, nașterii și a rezultatelor perinatale la gestantele cu naștere prematură spontană. În cadrul studiului, în ansamblu, au fost apreciate valorile serice atât ale LF și a2-MG, cât și ale citokinelor proinflamatorii (Il-1b, Il-6 și TNF-a), precum și corelația acestor markeri inflamatori la femeile cu naștere prematură spontană. A fost elaborat un model predictiv de naștere prematură, în baza anamnezei, comorbidităților femeilor a căror sarcină s-a complicat cu naștere prematură. În baza rezultatelor obținute a fost propus un algoritm de diagnostic și de conduită a gestantelor cu risc de naștere prematură spontană pentru optimizarea conduitei clinice și îmbunătățirea rezultatelor perinatale. Importanța teoretică a tezei. Rezultatele acestui studiu aduc contribuții importante în înțelegerea mecanismelor patogenetice ale nașterii premature, confirmând rolul determinant al inflamației intrauterine și al dezechilibrului imunologic în inițierea travaliului prematur. Analiza biomarkerilor serici, în special Lactoferina (LF), α2-Macroglobulina (2-MG) și citokinele proinflamatorii (IL-1b, IL6, TNF-α), a oferit noi perspective asupra screeningului și prevenției prematurității, deschizând calea pentru implementarea unor metode mai eficiente de identificare și management al pacientelor cu risc crescut de naștere prematură. Valoarea aplicativă a lucrării. Integrarea testării biomarkerilor în screeningul prenatal permite identificarea gravidelor cu risc ridicat, înainte ca semnele clinice ale travaliului prematur să devină evidente. Monitorizarea nivelurilor serice de LF și α2-MG ar putea ajuta medicii obstetricieni să stabilească prognosticul evoluției sarcinii și să ajusteze planul de îngrijire individualizat. Modelele predictive dezvoltate în cadrul cercetării curente pot fi folosite pentru a ghida intervențiile clinice, asigurând o mai bună alocare a resurselor medicale și evitând tratamentul excesiv la pacientele cu risc scăzut. Protocolul terapeutic personalizat propus pe baza acestui studiu ar putea conduce la strategii de prevenție mai eficiente, prin administrarea corticosteroizilor antenatali la pacientele selectate corect, utilizarea terapiilor antiinflamatoare și a antibioterapiei preventive. Identificarea biomarkerilor serici ai prematurității poate optimiza monitorizarea sarcinilor cu risc crescut, permițând diagnosticul precoce, tratamente mai bine direcționate și reducerea intervențiilor medicale inutile. Implementarea unui algoritm de management obstetrical, bazat pe biomarkerii proteinelor polifuncționale imunomodulatoare, propus în urma studiului realizat, ar putea îmbunătăți precizia diagnosticului, ghidarea tratamentului și reducerea complicațiilor neonatale asociate prematurității. Aprobarea rezultatelor știițifice. Principiile de bază ale lucrării au fost raportate și discutate în cadrul diferitor foruri științifice naționale și internaționale: • Conferința Zilele Universității de Stat de Medicină și Farmacie „Nicolae Testemițanu”. Chișinău, 15-19 octombrie 2018. The 7th International Medical Congress for Students and Young Doctors MedEspera. Chisinau, May 3-5, 2018. • The 15th International Congress for Medical Students and Young Doctors. Romania, Iasi, May 3-6, 2018. • The 8th International Medical Congress for Students and Young Doctors MedEspera. Chisinau, September 24-26, 2020. • Congresul Național de Medicină fetală și Neonatală cu participare internațională. România, București, 11-13 mai 2023. • The 28th EBCOG CONGRESS. Polonia, Krakow, 18-20 May, 2023. • European Exhibition of Creativy and Innovation EUROINVENT l5-st edition, 26-28 mai 2023. • The 37th Balkan Medical Week ”PERSPECTIVES OF BALKAN MEDICINE IN THE POST COVID-19 ERA”. Chișinău, 7-9 iunie 2023. • Conferința științifico-practică naţională „ZILELE ACADEMICIANULUI GHEORGHE PALADI LA A 95-A ANIVERSARE”. Chișinău, 17 mai 2024. • Al 13-lea Congres Național al Societății de Obstetrică și Ginecologie din România. România, București, 21-23 noiembrie 2024. Publicațiile la tema tezei. În baza materialelor studiului au fost publicate 25 de lucrări, inclusiv 2 articole fără coautori și 2 articole cu includerea coautorilor, 7 rezumate în lucrările conferinţelor științifice naționale și internaţionale, 1 certificat de inovator, 1 certificat de înregistrare a obiectelor dreptului de autor și drepturilor conexe, 4 comunicări la foruri științifice internaționale și 2 naționale, 5 postere internaționale, 1 recomandare metodică. Volumul și structura tezei. Teza este expusă pe 162 pagini de text dactilografiat și constă din: introducere, review-ul literaturii (capitolul 1), material și metode de cercetare (capitolul 2), trei capitole de rezultate proprii (capitolele 3, 4, 5), sinteza rezultatelor obținute, concluzii generale, recomandări practice, bibliografie cu 203 surse, 11 anexe, informații privind valorificarea rezultatelor cercetării. Lucrarea conține 20 de tabele, 22 de figuri.