Rolul infecțiilor pulmonare în fibroza chistică la copii

Abstract

Introducere Fibroza chistică (FC) este o boală genetică rară, cu transmitere autozomal recesivă, care afectează în principal populația caucaziană și primele semne clinice se manifestă predominant în copilărie. Studiile recente raportează o incidenţă crescută a FC, ajungând la un număr de peste 80 000 de persoane afectate la nivel mondial (1:2500 – 1:3500). În Republica Moldova se estimează o incidenţă de 1:1000 – 1:3000 nou-născuţi vii [1-3]. Fibroza chistică afectează în mod egal genul masculin și feminin. Cu toate acestea, pacienții de sex feminin prezintă, în general, o speranță de viață mai redusă comparativ cu cei de sex masculin, în principal din cauza apariției mai timpurii a infecțiilor respiratorii. Această diferență legată de sex este mai accentuată la fetele diagnosticate în copilărie. În raport cu băieții, fetele diagnosticate în perioada copilăriei au o probabilitate mai mică de a atinge vârsta de 40 de ani, ceea ce contribuie la o prevalență mai scăzută a fibrozei chistice în rândul femeilor adulte [4]. Fibroza chistică este determinată de mutațiile genei CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), care duc la formarea unui canal anionic defectuos localizat în membrana celulară epitelială și cauzează un transport perturbat de ioni. La rândul său, această situație duce la epuizarea lichidului de la suprafața căilor respiratorii și digestive, și la secreția de mucus vâscos care afectează clearance-ul mucociliar fiziologic. Producția de mucus vâscos în căile respiratorii duce la obstrucția căilor respiratorii și inițierea unui proces inflamator aseptic. Inflamația conduce la o producție crescută de specii reactive de oxigen (ROS), care pot inhiba activitatea antimicrobiană în plămânul afectat de FC [5]. Această reacție imună disfuncțională nu numai că provoacă hiperinflație agravând boala pulmonară, dar și predispune, de asemenea, la o susceptibilitate crescută la colonizarea microbiană [6,7]. Astfel se inițiază un ciclu vicios de obstrucție a căilor respiratorii, proces inflamator și proces infecțios care joacă un rol esențial în patogeneza, tabloul clinic și progresia bolii pulmonare în fibroza chistică. La momentul actual, în literatura medicală sunt raportate peste 2000 de mutații ale genei CFTR, dintre care aproximativ 400 sunt patogene și pot cauza FC [8]. Deși este o afecțiune multisistemică, boala pulmonară progresivă, caracterizată prin exacerbări recurente, infecții bacteriene cronice, declinul funcției pulmonare și a calității vieții, reprezintă principalul factor de morbiditate și mortalitate crescută în FC [9,10]. Studiile efectuate asupra pacienților cu afectare pulmonară în cadrul FC evidențiază o cultură microbiană diversă. Conform Raportului Anual din 2023 a Registrului Fundației Pacienților de Fibroză Chistică, Staphylococcus aureus meticilin-sensibil (MSSA), Pseudomonas aeruginosa și Staphylococcus aureus meticilin-rezistent (MRSA) sunt cele mai frecvent izolate microorganisme de la nivelul căilor respiratorii, raportându-se în 58.1%, 48.3% și 14.4% respectiv. Organisme oportuniste, inclusiv complexul Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, micobacterii non-tuberculoase și fungi (speciile Candida și Aspergillus) colonizează și infectează frecvent pacienții cu fibroză chistică. De asemenea, predominarea unui anumit agent patogen în căile respiratorii variază în dependență de vârsta pacientului cu FC. Astfel, MSSA este cel mai frecvent izolat la pacienții pediatrici, în timp ce infecția cu P. aeruginosa crește în frecvență odată cu înaintarea în vârstă și ajunge să domine cultura bacteriană la pacienții adulți [11]. Diversitatea microbiană a plămânilor și dominația microbiotei de către anumite bacterii au fost tematica studiul realizat de Cuthbertson și colaboratorii care a evidențiat că o diversitate microbiană scăzută în plămâni și predominanța unor bacterii specifice se corelează cu o funcție pulmonară diminuată la pacienții cu fibroză chistică. În fiecare categorie de boală pulmonară, patru microorganisme cunoscute pentru a cauza boala pulmonară în fibroza chistică (Pseudomonas aeruginosa, S. aureus, S. maltophilia și B. cepacia) au fost găsite cu statut de bază, iar două (H. influenzae și A. xylosoxidans) cu statut satelit. Bacteriile precum P. aeruginosa și B. cepacia, clasificate ca taxe dominante, sunt implicate în reducerea FEV1 prin inhibarea altor specii bacteriene, accentuând severitatea bolii pulmonare [12]. Prognosticul pe termen lung al pacienților cu fibroză chistică este influențat de prezența diferitelor microorganisme. O analiză a registrului pacienților cu FC din perioada 2003-2011 a demonstrat că procentele pacienților infectați cu MRSA și specii de Candida s-au dublat, precum și procentele pacienților cu S. maltophilia, A. xylosoxidans și specii de Aspergillus au crescut, de asemenea. Între 2003 și 2011, s-au înregistrat scăderi mici, semnificative din punct de vedere statistic, în procentele pacienților infectați cu MSSA (de la 50,2% la 49,2%) și Pseudomonas aeruginosae (de la 63,8% la 57,3%) [11]. În altă ordine de idei, datele din același registru au arătat că prezența S. aureus meticilin-rezistent pare să inhibe infecția cu P. aeruginosa, iar la rândul său, prezența Pseudomonas aeruginosa a corelat cu prevenirea colonizării cu complexul B. cepacia, A. xylosoxidans și S. maltophilia. Colonizarea cu complexul B. cepacia a fost asociată cu o șansă mai mică de colonizare ulterioară de către orice alte bacterii sau specii de Aspergillus [13]. S. aureus meticilin-sensibil (MSSA) pare să fie asociat cu o supraviețuire îmbunătățită, în timp ce complexul B. cepacia poate conduce la un declin esențial al funcției pulmonare și a stării de sănătate. Achiziția S. aureus meticilin-rezistent (MRSA) sau a P. aeruginosa este asociată cu o agravare accelerată a bolii pulmonare. Astfel, fără o înțelegere clară a interacțiunilor microbiene subiacente, eforturile de prevenire, tratament sau eradicare a unor organisme specifice, precum P. aeruginosa, pot produce rezultate neașteptate și nedorite [14]. În susținerea acestui fapt, avem rezultatele unui studiu controlat, randomizat, dublu-orb din 2002 care a arătat că tratamentul profilactic al MSSA cu cefalexină la sugari și copii mici cu fibroză chistică a dus la o colonizare mai devreme cu P. aeruginosa [15]; profilaxia cu ciprofloxacină nu a avut efecte în prevenirea infecției cu P. aeruginosa [16]; în mod similar, terapia de eradicare pentru P. aeruginosa a crescut rata infecției cu S. maltophilia [16]. Microorganismele cel mai probabil să persiste și să conducă la infecții cronice sunt P. aeruginosa, B. cepacia și S. aureus meticilin-rezistent (MRSA). Toate trei au fost asociate cu o șansă redusă de izolare a MSSA în anii următori. Cea mai puternică asociere a fost asocierea negativă a MSSA cu P. aeruginosa pentru anul următor, implicând că aceste două bacterii au efecte antagoniste în plămânul pacientului cu FC [13]. Terapia cu antibiotice joacă un rol esențial în managementul bolii pulmonare a pacientului cu fibroză chistică. Ultimele studii sugerează că atât antibioterapia cât și infecțiile existente par să modifice microbiota pulmonară și, prin urmare, pot modifica cursul clinic al bolii [15-17]. Mecanisme de interacțiune care pot fi luate în considerare ar fi: producția de agenți antimicrobieni noi de către însăși microbii, microorganismele pot concura pentru resursele din căile respiratorii, pot interacționa cu mecanismele intrinseci de apărare a gazdei umane sau între ele pentru a modifica interacțiunile cu alte organisme [13]. De asemenea, microbiologia căilor respiratorii umane dezvăluie interacțiuni microbiene care pot altera răspunsurile terapeutice la persoanele cu fibroza chistică. Astfel, cunoștințele extinse despre interacțiunile microbiene pot explica rezultate neașteptate ale terapiei antimicrobiene [17], pot contura mai bine patogeneza exacerbărilor pulmonare în fibroza chistică care accentuează și accelerează evoluția bolii [1] și pot îmbunătăți predicțiile privind rezultatele pe termen lung, esențiale pentru bunăstarea pacienților. În concluzie, gestionarea precoce și corectă a varietății de infecții la pacienții cu FC este esențială pentru încetinirea progresiei bolii și creșterea speranței de viață. Scopul: analiza spectrului microbian respirator la pacienții diagnosticați cu fibroză chistică și evaluarea corelației cu funcția pulmonară și evoluția clinică a bolii. Materiale și metode. Studiu observațional retrospectiv pe 56 de pacienți cu FC aflați în evidența Centrului Național de Fibroză Chistică din Republica Moldova. Cercetarea a preconizat analiza caracteristicelor demografice ale pacienților cu FC, confirmată prin testul sudorii (standardul de aur pentru diagnostic). Profilul microbiologic al sputei pacienților din studiu a fost cercetat prin metode culturale cu detalizări ale antibioticogramei. Funcția pulmonară a fost evaluată spirometric, iar afectarea bronhopulmonară apreciată prin metode imagistice performante – computer tomografie toracică, scintigrafie pulmonară. Rezultate. Dintre pacienți cu fibroză chistică incluși în studiu, 53% au fost de sex masculin și 47% de sex feminin. Majoritatea pacienților (71.4%) aveau vârsta sub 18 ani, iar 28.6% - adulți cu fibroză chistică, cu o vârstă medie de 14.5 ani (range: 2.2 – 37.7). Funcția pulmonară a fost evaluată prin VEMS (FEV₁%), cu valori mediane de 81.5% (range: 31.3 – 113.8) la pacienții cu vârste între 6 ani și 17 ani. La pacienții cu vârsta peste 18 ani se constată un declin al acestui parametru – 62.5% (range: 23.1 – 85.2%), care semnifică o creștere a severității manifestărilor bronhoobstructive în perioada adultului. Capacitatea vitală forțată (FVC%) mediană a fost de 82.9% (27.9–109.2%) la pacienții cu FC, iar variațiile acestui parametru indică tulburări restrictive severe pentru unii pacienți din lotul de cercetare. Profilul microbiologic a evidențiat o colonizare cronică cu Pseudomonas aeruginosa la 41.9% dintre pacienții sub 18 ani, iar la cei peste 18 ani infecția cu acest germen agresiv se dublează, atingând valori de 86.6%. Studiul a constatat că 6.4% dintre copiii și adolescenții investigați au prezentat colonizare intermitentă cu Pseudomonas aeruginosae. Infecția pulmonară cronică cu Staphylococcus aureus a fost identificată la 91.3% dintre pacienți, fiind una dintre cele mai precoce infecții care se instalează la copiii cu FC. Infecțiile fungice cu Aspergillus fumigatus au fost raportate la 17 pacienți cu FC, marcând o etapă de progresare a leziunilor bronhopulmonare (bronșiectazii, structuri nodulare), dezvoltarea complicațiilor (pneumatorace, chisturi pulmonare, pneumatocele). Coeficientul de corelație între valoarea indicelui FEV1% și infecția cronică pulmonară cu Pseudomonas aeruginosa a fost -0.39, sugerând o corelație moderat negativă. Din punct de vedere al severității clinice a fibrozei chistice, 67.3% dintre pacienți au prezentat cel puțin o exacerbare pulmonară pe an, care a necesitat tratament antibiotic intravenos cu internare în secții specializate de profil pneumologic. Concluzii. Infecțiile pulmonare joacă un rol major în evoluția fibrozei chistice la copii. Profilul microbiologic al pacienților cu fibroză chistică din Republica Moldova indică o frecvență ridicată a infecțiilor bacteriene și fungice, care determină cu impact negativ asupra funcției pulmonare. Colonizarea cu Pseudomonas aeruginosa este asociată cu un declin accelerat al funcției pulmonare și modificări structurale ireversibile în sistemul bronhopulmonar. Lipsa terapiilor modulatoare pentru CFTR poate contribui la agravarea bolii, subliniind necesitatea unor strategii de control antimicrobian optimizate și accesul urgent la terapii inovatoare.