Estimarea riscului dezvoltării în ontogeneză a malformațiilor congenitale ale sistemului nervos folat-dependente: Teză de doctor în științe medicale: 322.01 – Pediatrie și neonatologie

Abstract

Structura tezei. Teza este scrisă în limba română cu titlu de manuscris. Este expusă pe 211 de pagini și conține: introducere, 4 capitole (revista literaturii, materiale și metode de cercetare, rezultate obținute - în două capitole, discuții), concluzii generale și recomandări practice. Bibliografia include 228 de titluri. Lucrarea este ilustrată cu 11 tabele, 37 de figuri, 1 formulă și 18 anexe. Cuvinte-cheie: sistem nervos central, malformații ale sistemului nervos, defecte ale tubului neural, anencefalie, spină bifidă, sugar, deficit de acid folic, factori sociodemografici, factori de risc, polimorfism genetic Domeniul de studiu: 322.01 – Pediatrie și neonatologie Scopul lucrării. Evaluarea particularităților epidemiologice, etiologice și clinice ale malformațiilor congenitale ale sistemului nervos la populația pediatrică din Republica Moldova, în special ale formelor prevenibile prin suplimentare cu folat. Obiectivele cercetării. Descrierea distribuției și a structurii malformațiilor congenitale ale sistemului nervos la copiii din Republica Moldova, pe baza datelor din Registrul Național al Malformațiilor Congenitale pentru perioada 2018-2023. Determinarea frecvenței malformațiilor congenitale ale sistemului nervos în Republica Moldova și compararea acesteia cu datele din rețeaua europeană EUROCAT pentru perioada 2018-2021. Evaluarea asocierii dintre factorii de risc pre- și postconcepționali, materni, paterni și de mediu și prezența malformațiilor congenitale ale sistemului nervos, cu evidențierea particularităților formelor susceptibile de prevenție prin suplimentare cu folat. Analiza variantelor de asociere între diferite forme ale malformațiilor congenitale ale sistemului nervos, inclusiv cu patologiile neurologice concomitente. Evaluarea frecvenței polimorfismelor uninucleotidice materne ale genelor implicate în metabolismul folatului (MTHFR677, MTHFR1298, MTR2756, MTRR66) și a asocierii acestora cu prezența și tipologia malformațiilor congenitale ale sistemului nervos, în special a formelor folat-dependente. Noutatea și originalitatea științifică. Pentru prima dată în Republica Moldova a fost realizată o investigație cu design dual asupra malformațiilor congenitale ale sistemului nervos (MCSN), combinând analiza retrospectivă a datelor populaționale cu un studiu caz-control extins privind expresia factorilor de risc. Studiul a evidențiat o tendință semnificativă statistic de scădere a incidenței MCSN și a formelor folatprevenibile (FMCSN) în perioada 2018-2023, oferind primele dovezi naționale privind dinamica temporală a acestora. În comparație cu datele registrelor EUROCAT, cercetarea a documentat un profil diferențiat al distribuției subtipurilor clinice, cu o pondere mai mare a anomaliilor structurale cerebrale și a hidrocefaliei în Republica Moldova. Totodată, s-a constatat o asociere pronunțată între lipsa suplimentării periconcepționale cu acid folic și apariția FMCSN (93% din cazuri). De asemenea, a fost determinată o ierarhie a factorilor de risc materni, paterni și prenatali, precum și gradul de asociere a acestora cu MCSN în populația studiată, fiind identificați factori cu impact potențial major: agenți infecțioși (complexul TORCH, citomegalovirus), vicii comportamentale (tabagism, consum de alcool și/sau droguri), statusul de sănătate parental (diabet, hipertensiune arterială, supraponderalitate), utilizarea medicației și expunerea la noxe în perioada intrauterină. Cercetarea a evidențiat particularități relevante privind expresia clinică a MCSN, tendințele de coasociere între diferite forme (clustere), precum și corelații semnificative între subtipurile clinice și patologiile neurologice asociate, consolidând astfel perspectiva unei abordări integrative și diferențiate a acestor entități patologice. Pentru prima dată în context regional au fost demonstrate diferențe semnificative în distribuția variantelor genotipice ale genelor MTHFR677, MTHFR1298, MTR2756 și MTRR66 între mamele copiilor cu MCSN și cele din lotul de control, cu asocieri specifice între anumite genotipuri și riscul de FMCSN (OR între 2,18 și 6,78). Implementarea rezultatelor științifice. Rezultatele cercetărilor științifice au fost implementate în procesul de cercetare, în activitatea metodologică și clinică în Departamentul Pediatrie al IP USMF „Nicolae Testemițanu”, în Clinica de Neurologie Pediatrică a Departamentului Pediatrie IP „Nicolae Testemițanu” din IMSP Institutul Mamei și Copilului.

Thesis structure. The thesis is written in Romanian as a manuscript. It is presented on 211 pages and contains: introduction, 4 chapters (literature review, research materials and methods, results obtained – in two chapters, discussions), general conclusions and practical recommendations. The bibliography includes 228 titles. The work is illustrated with 11 tables, 37 figures, 1 formula and 18 annexes.Keywords: central nervous system, congenital nervous system malformations, neural tube defects, anencephaly, spina bifida, infant, folate deficiency, sociodemographic factors, risk factors, genetic polymorphism. Field of study: 322.01 – Pediatrics and Neonatology The purpose of the work: To evaluate the epidemiological, etiological, and clinical characteristics of congenital nervous system malformations (CNSM) in the pediatric population of the Republic of Moldova, with a particular focus on folate-preventable forms. Research objectives. To describe the distribution and structure of congenital nervous system malformations in children in the Republic of Moldova based on data from the National Registry of Congenital Malformations for the period 2018–2023. To determine the frequency of congenital nervous system malformations in the Republic of Moldova and compare it with data from the European EUROCAT network for the period 2018–2021. To assess the association between pre- and postconceptional, maternal, paternal, and environmental risk factors and the presence of congenital nervous system malformations, particularly for the folate-preventable forms. To analyze the patterns of association between various types of nervous system malformations, as well with comorbid neurological pathologies. To evaluate the frequency of maternal single-nucleotide polymorphisms in genes involved in folate metabolism (MTHFR677, MTHFR1298, MTR2756, MTRR66) and their association with the presence and type of congenital nervous system malformations, especially folate-dependent forms. Scientific novelty and originality. For the first time in the Republic of Moldova, a dual-design study was conducted on congenital malformations of the nervous system (CNSM), combining retrospective population-based analysis with an extended case-control study focused on risk factor expression. The research revealed a statistically significant downward trend in the incidence of both overall CNSM and folate-preventable forms (FCNSM) during 2018–2023, offering the first national data on their temporal dynamics. Compared to EUROCAT data, the study documented a distinct distribution profile of clinical subtypes, with a higher proportion of cerebral structural anomalies and hydrocephalus in Moldova. A strong association was found between the absence of periconceptional folic acid supplementation and the occurrence of FCNSM (in 93% of cases). The study also established a risk hierarchy of maternal, paternal, and prenatal factors and quantified their associations with CNSM in the study population. Major contributing factors identified include infectious agents (TORCH complex, cytomegalovirus), behavioral risk factors (smoking, alcohol, drug use), parental health status (diabetes, hypertension, overweight), medication use, and toxic exposure during gestation. The study highlighted clinically relevant patterns in the expression of CNSM, co-association trends (clusters), and statistically significant correlations between clinical subtypes and associated neurological disorders – supporting a differentiated, integrative clinical approach. For the first time in a regional context, significant differences were demonstrated in the distribution of genotypic variants of the MTHFR677, MTHFR1298, MTR2756, and MTRR66 genes between mothers of affected children and control subjects, with specific associations between certain genotypes and increased risk of FCNSM (OR range: 2.18–6.78). Implementation of scientific results. The results of this research have been implemented in scientific, methodological, and clinical activities at the Department of Pediatrics, Nicolae Testemițanu State University of Medicine and Pharmacy, and in the Pediatric Neurology Clinic of the Department of Pediatrics at the IMSP Mother and Child Institute.