Diagnosticul biochimic, genetic și programe terapeutice ale hemofiliei la copii: Teză de doctor în științe medicale: 322.01 – Pediatrie și neonatologie

Abstract

Structura tezei: Teza include 146 de pagini și constă din introducere, 6 capitole, discuții, concluzii generale, recomandări, bibliografie care citează 139 de titluri. Materialul iconografic conține: 37 de tabele, 15 de figuri, 4 anexe. Rezultatele științifice obținute au fost reflectate în 25 de lucrări ştiinţifice. Cuvinte-cheie: hemofilie, coagulare, factorul VIII, factorul IX, hemoragie, hemartroză, inhibitori, mutație molecular-genetică, TTPA, factor de substituție recombinat și liofilizat. Domeniul de studiu: pediatrie şi neonatologie – 322.01. Scopul lucrării: Analiza manifestărilor clinice, a parametrilor biochimici și genetici în diagnosticul hemofiliei A și B la copii, cu scopul optimizării diagnosticului paraclinic și al ajustării unui model terapeutic individualizat, adaptat formei și severității bolii. Obiectivele lucrării: Analiza manifestărilor clinice ale sindromului de hipocoagulare la copiii cu hemofilie; Determinarea nivelurilor cantitative și calitative ale factorilor de coagulare în hemofilia A și B la copii; Analiza relației dintre manifestările clinice (fenotip) și modificările genetice (genotip) în hemofilie la copii pentru aplificarea utilității diagnosticului genetic; Evaluarea prezenței inhibitorilor factorilor de coagulare VIII și IX la pacienții cu hemofilie și determinarea titrului acestora în contextul managementului terapeutic; Analiza comparativă a eficienței și siguranței terapiei de substituție cu factori VIII/IX liofilizat/recombinat și crioprecipitat în tratamentul hemofiliei pentru optimizarea abordării terapeutice a deficitului de factori de coagulare; Elaborarea Bazei de date pe platforma website-ului „Registrul electronic al pacienților cu hemofilie în Republica Moldova”. Noutatea științifică a lucrării. Pentru prima dată în Republica Moldova a fost realizat un studiu amplu al pacienților pediatrici cu hemofilie, autorul concentrându-se pe evaluarea particularităților clinicoparaclinice, pe identificarea modificărilor genetice specifice; a fost efectuată analiza severității hemofiliei (evaluată prin date clinice și nivelurile factorilor VIII și IX), asociată cu mutațiile genetice identificate; s-a făcut titrarea inhibitorilor factorilor de coagulare VIII și IX la copiii cu hemofilie; a fost elaborată baza web pentru Registrul Național de Monitorizare a Pacienților cu Hemofilie din Republica Moldova. Semnificația teoretică a lucrării. În premieră națională au fost analizate particularitățile clinicoparaclinice ale hemofiliei la copii în Republica Moldova, cu identificarea manifestărilor specifice în funcție de severitatea bolii; au fost identificate și clasificate mutațiile genetice asociate hemofiliei A și B, cu evidențierea frecvenței acestora în raport cu forma clinică (severă, moderată, ușoară); pentru prima dată a fost determinat titrul inhibitorilor factorilor de coagulare VIII și IX la copiii cu hemofilie; au fost analizate relațiile dintre datele genetice, titrul de inhibitori și severitatea manifestărilor clinice, oferind o bază teoretică pentru înțelegerea variabilității fenotipice a hemofiliei; propuse direcții moderne ale diagnosticului și ale managementului terapeutic al hemofiliei, bazate pe integrarea datelor clinice, genetice și imunologice; a fost elaborată baza web pentru Registrul Național de Monitorizare a Pacienților cu Hemofilie, care are scopul de a contribui la sistematizarea și uniformizarea datelor privind această patologie rară. Valoarea aplicativă a lucrării. A fost fundamentată necesitatea testării genetice al hemofiliei A și B, cu scopul de a facilita identificarea timpurie a formelor severe. Rezultatele permit orientarea terapeutică personalizată, adaptată profilului genetic și imunologic al pacientului cu hemofilie. Determinarea titrului inhibitorilor factorilor de coagulare VIII și IX oferă suport esențial în prevenirea și managementul complicațiilor tratamentului de substituție, inclusiv în alegerea unor alternative terapeutice precum utilizarea emicizumab, un anticorp monoclonal bispecific care permite bypassarea factorului VIII și asigură un control eficient al hemoragiilor la pacienții cu inhibitori. Rezultatele obținute contribuie la optimizarea protocoalelor terapeutice și a strategiilor profilactice în hemofilia pediatrică. Elaborarea bazei web pentru Registrul Național de Monitorizare a Pacienților cu Hemofilie reprezintă un instrument aplicativ util pentru supravegherea continuă, evaluarea epidemiologică și planificarea tratamentului la pacientul cu hemofilie. Lucrarea oferă un suport științific valoros pentru elaborarea politicilor de sănătate publică privind bolile rare în Republica Moldova. Implementarea rezultatelor. Rezultatele cercetării sunt integrate în practica secției de Hemopatii benigne din cadrul IMSP Institutul Mamei și Copilului și în practica clinicilor specializate ale IMSP Institutul Oncologic din Republica Moldova; în procesul didactic al USMF „Nicolae Testemițanu”, contribuind la pregătirea teoretică și practică a specialiștilor din domeniu.

The thesis comprises 146 pages and includes an introduction, 6 chapters, discussions, general conclusions, recommendations, a bibliography of 139 titles, and four appendices. The thesis is illustrated with 37 tables and 15 figures. The results obtained were published in 25 scientific papers. Keywords: hemophilia, coagulation, factor VIII, factor IX, hemorrhage, hemarthrosis, inhibitors, molecular genetic mutation, APTT, recombinant and lyophilized substitution factor. Field of study: pediatrics and neonatology – 322.01. Aim of the study: To analyze the clinical manifestations, biochemical and genetic parameters in the diagnosis of hemophilia A and B in children, with the goal of optimizing paraclinical diagnosis and developing an individualized therapeutic model tailored to the form and severity of the disease. Objectives of the study: To analyze the clinical manifestations of hypocoagulation syndrome in children with hemophilia; to determine the quantitative and qualitative levels of coagulation factors in hemophilia A and B in children; to analyze the relationship between clinical manifestations (phenotype) and genetic changes (genotype) in pediatric hemophilia to strengthen the utility of genetic diagnosis; to evaluate the presence of inhibitors to coagulation factors VIII and IX and to determine their titers in the context of therapeutic management; to conduct a comparative analysis of the efficacy and safety of substitution therapy using lyophilized/recombinant factor VIII/IX and cryoprecipitate in the treatment of hemophilia for optimizing the therapeutic approach to coagulation factor deficiency; to develop a database on the web platform “Electronic Registry of Patients with Hemophilia in the Republic of Moldova”. Scientific novelty of the study. For the first time in the Republic of Moldova, a comprehensive study of pediatric patients with hemophilia was conducted, focusing on the evaluation of clinical and paraclinical features and the identification of specific genetic changes; the severity of hemophilia (assessed through clinical data and factor VIII and IX levels) was analyzed in association with the identified genetic mutations; titration of inhibitors to coagulation factors VIII and IX was performed in children with hemophilia; the database on the web platform „National Monitoring Registry of Patients with Hemophilia in the Republic of Moldova” was developed. Theoretical significance of the study. For the first time at the national level, the clinical and paraclinical characteristics of hemophilia in children in the Republic of Moldova were analyzed, with the identification of specific manifestations according to disease severity; genetic mutations associated with hemophilia A and B were identified and classified, highlighting their frequency in relation to the clinical form (severe, moderate, mild); the titration of inhibitors to coagulation factors VIII and IX in children with hemophilia was performed for the first time; the relationships between genetic data, inhibitor titers, and the severity of clinical manifestations were analyzed, providing a theoretical foundation for understanding the phenotypic variability of hemophilia; modern directions in diagnosis and therapeutic management of hemophilia were proposed, based on the integration of clinical, genetic, and immunological data; the database on the web platform „National Monitoring Registry of Patients with Hemophilia” was developed, contributing to the systematization and standardization of data on this rare pathology. Practical value of the study. The need for genetic testing in hemophilia A and B was substantiated, facilitating early identification of severe forms; the results allow for a personalized therapeutic orientation, adapted to the genetic and immunologic profile of the patient with hemophilia; the determination of inhibitor titers to coagulation factors VIII and IX provides essential support in preventing and managing complications of substitution therapy, including the selection of therapeutic alternatives such as the use of emicizumab, a bispecific monoclonal antibody that bypasses factor VIII and ensures effective control of bleeding in patients with inhibitors; the obtained results contribute to the optimization of therapeutic protocols and prophylactic strategies in pediatric hemophilia; the development database on the web platform of the „National Monitoring Registry of Patients with Hemophilia” represents a useful practical tool for continuous monitoring, epidemiological evaluation, and treatment planning for patients with hemophilia; the thesis offers a valuable scientific resource for the development of public health policies concerning rare diseases in the Republic of Moldova. Implementation of results. The research results have been integrated into the practice of the Benign Hemopathies Department of the Mother and Child Institute and the specialized clinics of the Oncological Institute in the Republic of Moldova, as well as in the educational process at the “Nicolae Testemițanu” State University of Medicine and Pharmacy, contributing to the theoretical and practical training of specialists in the field.