Elaborarea produsului medicamentos combinat nou cu utilizare în hipopotasemie: Rezumatul tezei de doctor în științe farmaceutice: 316.01 - Farmacie

Abstract

Actualitatea cercetării: Hipopotasemia reprezintă unul dintre cele mai frecvente dezechilibre electrolitice întâlnite în practica medicală și este frecvent asociată cu patologia cardiovasculară. Potasiul participă la generarea potențialului de acțiune, transmiterea impulsului nervos și contracția cardiomiocitelor, a musculaturii netede și a musculaturii scheletice. Scopul cercetării a constat în elaborarea, optimizarea, standardizarea și evaluarea preclinică a unui produs medicamentos combinat, sub formă de pulbere dozată în sachete, destinat utilizării în hipopotasemie. Obiectivele cercetării au inclus evaluarea pieței produselor cu conținut de potasiu; realizarea studiilor de compatibilitate, preformulare, formulare și evaluare biofarmaceutică; elaborarea tehnologiei de fabricare; dezvoltarea și validarea metodelor analitice; efectuarea studiilor de stabilitate și stabilirea termenului de valabilitate; elaborarea documentației analitice de normare; evaluarea preclinică a toxicității acute, a efectului de corecție a hipopotasemiei și a capacității antioxidante. Noutatea și originalitatea științifică constau în fundamentarea și elaborarea unei combinații tetracomponente cu doze fixe, care asociază aspartatul de potasiu, aspartatul de magneziu, orotatul de potasiu și spironolactona într-o singură formă farmaceutică – pulbere orală dozată. În premieră pentru această formulare, au fost evaluate compatibilitatea componentelor și influența excipienților asupra proprietăților tehnologice și biofarmaceutice și au fost dezvoltate metode analitice adaptate matricei multicomponente. Rezultatele principial noi. Compatibilitatea substanțelor active și a excipienților a fost evaluată prin FTIR și DSC. Au fost elaborate 17 compoziții experimentale, analizate prin determinarea parametrilor tehnologici, aplicarea metodologiei SeDeM și optimizarea factorială prin Design-Expert. Performanța biofarmaceutică a fost apreciată prin testul de dizolvare în medii cu valori diferite ale pH-ului. Pentru identificarea și dozarea componentelor au fost utilizate CSS, spectrofotometria UV-Vis, HPLC, AAS, AES, complexonometria și dozarea formolică. Metodele analitice au fost validate conform cerințelor ICH. Studiile preclinice au inclus evaluarea toxicității acute și a eficacității pe un model experimental de hipopotasemie indusă cu furosemid. A fost selectată formularea optimă pe baza evaluării SeDeM, a designului experimental și a profilurilor de dizolvare. Au fost elaborate și validate metode chimice și instrumentale pentru dozarea componentelor, inclusiv o metodă HPLC pentru determinarea simultană a orotatului de potasiu și a spironolactonei. Studiile de stabilitate au permis stabilirea condițiilor de păstrare și a termenului de valabilitate. Evaluarea preclinică a evidențiat un profil favorabil de inofensivitate și un efect semnificativ de corectare a hipopotasemiei. Semnificația teoretică a cercetării: Cercetarea contribuie la dezvoltarea bazelor științifice privind elaborarea, formularea și standardizarea unui produs medicamentos combinat destinat corecției hipopotasemiei. Studiul completează datele referitoare la compatibilitatea componentelor, optimizarea compoziției, tehnologia de obținere a pulberii dozate în sachete și elaborarea metodelor de analiză. Valoarea aplicativă a lucrării este confirmată prin elaborarea și aprobarea Monografiei farmacopeice și a Regulamentului tehnologic pentru produsul „Kaliumcell”, obținerea certificatelor de inovator și implementarea rezultatelor în activitatea științifico-practică, în industria farmaceutică și în procesul didactic universitar. Implementarea rezultatelor științifice: Rezultatele științifice obținute au fost implementate prin elaborarea produsului medicamentos combinat sub formă de pulbere dozată în sachete, standardizarea acestuia și elaborarea documentației analitico-normative pentru normarea calității – Monografia farmacopeică și Regulamentul tehnologic. Rezultatele cercetării au fost implementate în curricula disciplinelor și în recomandările metodice destinate procesului didactic de instruire a studenților Facultății de Farmacie, în activitatea științificopractică a Centrului Farmaceutic Universitar „Vasile Procopișin”, precum și în laboratoarele Centrului de Dezvoltare a Medicamentului al USMF „Nicolae Testemițanu”. Structura tezei. Teza este expusă pe 141 pagini de text de bază și include introducere, cinci capitole, concluzii generale, recomandări practice, bibliografie cu 181 surse și 18 anexe. Materialul ilustrativ cuprinde 40 figuri și 25 tabele. Rezultatele cercetării sunt reflectate în 49 lucrări științifice și științifico-metodice, inclusiv 11 articole științifice și 38 rezumate, și au fost prezentate în cadrul a 41 participări active la manifestări științifice naționale și internaționale.

Research relevance: Hypokalemia is one of the most common electrolyte disturbances encountered in clinical practice and is frequently associated with cardiovascular disorders. Potassium is involved in the generation of action potentials, nerve impulse transmission, and the contraction of cardiomyocytes, smooth muscle, and skeletal muscle. Aim: The aim of the research was to develop, optimize, standardize, and preclinically evaluate a combined medicinal product in the form of an oral powder in unit-dose sachets intended for use in hypokalemia. Objectives: The research objectives included the evaluation of the market for potassium-containing products; conducting compatibility, preformulation, formulation, and biopharmaceutical evaluation studies; developing the manufacturing technology; developing and validating analytical methods; conducting stability studies and establishing the shelf life; developing analytical and quality standardization documentation; and performing the preclinical evaluation of acute toxicity, the hypokalemia-correcting effect, and antioxidant capacity. Scientific novelty and originality consist in the substantiation and development of a fixed-dose fourcomponent combination comprising potassium aspartate, magnesium aspartate, potassium orotate, and spironolactone in a single pharmaceutical dosage form – a unit-dose oral powder. For the first time for this formulation, the compatibility of the components and the influence of excipients on the technological and biopharmaceutical properties were evaluated, and analytical methods adapted to the multicomponent matrix were developed. Fundamentally new results for science and practice: The compatibility of the active substances and excipients was evaluated by FTIR and DSC. Seventeen experimental compositions were developed and evaluated by determining their technological parameters, applying the SeDeM methodology, and performing factorial optimization using Design-Expert. Biopharmaceutical performance was assessed by dissolution testing in media with different pH values. TLC, UV-Vis spectrophotometry, HPLC, AAS, AES, complexometric titration, and formol titration were used for the identification and assay of the components. The analytical methods were validated in accordance with ICH requirements. The preclinical studies included the evaluation of acute toxicity and efficacy in an experimental model of furosemide-induced hypokalemia. The optimal formulation was selected based on SeDeM evaluation, experimental design, and dissolution profiles. Chemical and instrumental methods for the assay of the components were developed and validated, including an HPLC method for the simultaneous determination of potassium orotate and spironolactone. Stability studies enabled the establishment of storage conditions and shelf life. The preclinical evaluation demonstrated a favorable safety profile and a significant effect. Theoretical significance of the study: The research contributes to the development of the scientific basis for the development, formulation, and standardization of a combined medicinal product intended for the correction of hypokalemia. The study expands the existing knowledge regarding component compatibility, composition optimization, the manufacturing technology of unit-dose powder in sachets, and the development of analytical methods. Practical value: is confirmed by the development and approval of the Pharmacopoeial Monograph and the Manufacturing Technological Regulation for the medicinal product “Kaliumcell”, the granting of innovator certificates, and the implementation of the results in scientific and practical activities, the pharmaceutical industry, and the university educational process. Implementation of scientific results: The scientific results obtained were implemented through the development of the combined medicinal product in the form of a unit-dose powder in sachets, its standardization, and the development of analytical and regulatory documentation for quality standardization – the Pharmacopoeial Monograph and the Manufacturing Technological Regulation. The research results were implemented in the curricula of academic disciplines and in methodological guidelines intended for the educational process of students of the Faculty of Pharmacy, in the scientific and practical activities of the “Vasile Procopișin” University Pharmaceutical Center, as well as in the laboratories of the Center for Drug Development of Nicolae Testemițanu State University of Medicine and Pharmacy. Structure of the thesis: The thesis comprises 141 pages of main text and includes an introduction, five chapters, general conclusions, practical recommendations, a bibliography containing 181 references, and 18 annexes. The illustrative material comprises 40 figures and 25 tables. The research results are reflected in 49 scientific and scientific-methodological publications, including 11 scientific articles and 38 abstracts, and were presented through 41 active participations in national and international scientific events.