Evaluation of markers of coronary microcirculatory dysfunction in patients with STEMI, NSTEMI and nonobstructive chronic coronary disease, and predictors of death: Abstract of the thesis for the degree of doctor habilitatus in medical sciences: 321.03 – Cardiology

Abstract

Thesis structure: The thesis comprises an Introduction, Literature Review, Materials and Methods, three chapters presenting original research results, Discussion, General Conclusions, Practical Recommendations, a bibliography of 226 references, 12 annexes, 267 pages, 27 figures and 101 tables. The research results were published in 48 scientific works. Keywords: STEMI, NSTEMI, non-obstructive coronary artery disease (CAD), multimarker panel, mortality prediction algorithm, diagnostic markers of coronary microcirculatory dysfunction. Research aim: To evaluate a multimarker panel in patients with STEMI, NSTEMI, and nonobstructive CAD (BCCno) to identify markers with high predictive value for mortality at 12 months, assess the severity of myocardial reperfusion injury, and identify feasible markers for diagnosing coronary microcirculatory dysfunction. Research objectives: to determine the 12-month mortality rate among patients with STEMI and NSTEMI; to evaluate the characteristics of the multimarker panel at admission in patients with STEMI and NSTEMI (non-survivors versus survivors); to identify markers with high predictive value for mortality risk based on the area under the receiver operating characteristic curve (ROC AUC); to estimate the severity of myocardial reperfusion injury based on changes in H-FABP during the acute phase of infarction (admission to 24 hours) in patients with STEMI and NSTEMI, in the context of G. Heusch’s concept; to evaluate the characteristics of the multimarker panel during the period associated with M2 macrophage expression (day 7) in non-survivors and survivors; to identify markers with plausible diagnostic value for coronary microcirculatory dysfunction in patients with BCCno. Scientific novelty and originality: the use of a multimarker panel for the combined assessment of established and novel markers reflecting the main pathogenetic mechanisms underlying disrupted circulatory homeostasis, with the aim of developing algorithms to predict mortality and CMD; broadening the application of novel markers to identify pathophysiological features specific to CMD endotypes; the use of H-FABP to assess the validity of Heusch’s concept, extrapolated to patients with STEMI and NSTEMI, regarding myocardial injury severity in relation to ischemic preconditioning. The important scientific problem addressed in this field. Application of the multimarker panel identified markers with plausible diagnostic value for coronary microcirculatory dysfunction in BCCno, as well as markers with high predictive power for mortality risk in patients with STEMI and NSTEMI at 12 months after revascularization, enabling the identification of key pathophysiological features and optimization of individualized treatment. Theoretical significance: Novel evidence is provided regarding the contribution of inflammation, endothelial dysfunction, and hemostasis both to mortality prediction in patients with STEMI and NSTEMI and to the diagnosis of CMD. Practical value: An algorithm comprising five markers with high predictive power for mortality risk in patients with STEMI and NSTEMI, based on ROC AUC (IL-1β, IL-6-R, endocan, NTproBNP, and MMP), has been developed, along with an algorithm for predicting CMD in patients with BCCno that includes six key markers: IL-1β, IL-6-R, Apo-2, GDF-15, MMP, and von Willebrand factor/ADAMTS13. Reducing the activity of the pathogenetic mechanisms involved supports further investigation of individualized treatment. Implementation of scientific results: Public Medical Institution Institute of Cardiology and Novamed Multidisciplinary Hospital and further scientific research at the USMF "Nicolae Testemițanu".

Structura tezei: Lucrarea cuprinde următoarele compartimente: Introducere, Revista literaturii, Material și metode, trei capitole de rezultate proprii, Discuții, Concluzii generale, Recomandări practice, Bibliografie din 226 de surse, 12 anexe, 267 pagini, 27 figuri și 101 tabele. Rezultatele cercetării au fost publicate în 48 de lucrări științifice. Cuvinte-cheie: STEMI, NSTEMI, BCC nonobstructivă, panoul multimarker, algoritm de predicție a decesului, markerii diagnostici ai dereglării microcirculației coronariene. Scopul cercetării: Evaluarea panoului multimarker aplicat la pacienții cu STEMI, NSTEMI și BCCno pentru identificarea markerilor cu valoare predictivă înaltă a decesului la distanța de 12 luni, aprecierea severității leziunii de reperfuzie a miocardului, precum și evidențierea markerilor fezabili în diagnosticul dereglării microcirculației coronariene.. Obiectivele cercetării: aprecierea ratei decesului la 12 luni a pacienților cu STEMI și NSTEMI; evaluarea particularităților panoului multimarker la internare la pacienții cu STEMI și NSTEMI (decedați vs supraviețuitori); identificarea markerilor cu valoarea predictivă înaltă privind riscul decesului potrivit valorii AUC din curba ROC; estimarea severității leziunii de reperfuzie a miocardului prin dinamica H-FABP în perioada acută a infarctului (admitere-24 de ore) la pacienții cu STEMI și NSTEMI, în contextul conceptului lui G. Heusch; evaluarea particularităților panoului multimarker în perioada asociată expresiei macrofagelor M2 (ziua a 7-a), la pacienții decedați și supraviețuitori; identificarea markerilor la pacienții cu BCCno cu valoare diagnostică plauzibilă a dereglării microcirculației coronariene. Noutatea și originalitatea științifică: utilizarea panoului multimarker pentru evaluarea combinată a markerilor clasici și noi care reflectă mecanismele patogenetice principale ale perturbării homeostaziei circulatorii, pentru elaborarea unui algoritm de predicție a decesului și a DMC; lărgirea spectrului de aplicare a markerilor noi în identificarea reperelor fiziopatologice proprii endotipurilor DMC; utilizarea markerului H-FABP în aprecierea autenticității conceptului Heusch extrapolat la pacienții cu STEMI și NSTEMI privind aprecierea severității leziunii miocardului în dependență de precondiționarea ischemică. Problema științifică importantă soluționată în domeniul respectiv. Prin aplicarea panoului multimarker au fost evidențiați markerii cu valoare diagnostică plauzibilă a dereglării microcirculației coronariene în BCCno, precum și markerii cu putere predictivă înaltă privind riscul decesului pacienților cu STEMI și NSTEMI la 12 luni după revascularizare, fapt ce permite aprecierea reperelor fiziopatologice cheie și optimizarea tratamentului individualizat. Semnificația teoretică: Sunt aduse dovezi inedite privind aportul inflamației, disfuncției endoteliale și hemostazei atât în predicția decesului pacienților cu STEMI și NSTEMI, cât și în diagnosticul DMC. Totodată, în BCCno este evidențiată aterogenitatea cauzată de majorarea HDLoxi pe fundalul deprecierii nivelului paraoxonazei-1, activarea simpatică cauzată de deprecierea catestatinei, precum și reducerea raportului Ang 1-7/Ang II. Valoarea aplicativă: Este elaborat un algoritm format din 5 markeri cu putere predictivă înaltă a riscului decesului pacienților cu STEMI și NSTEMI potrivit valorii AUC din curba ROC (IL-1β, IL-6-R, endocanul, NT-proBNP și MMP), precum și un algoritm de predicție a DMC la pacienții cu BCCno care include 6 markeri cheie: IL-1β, IL-6-R, Apo-2, GDF-15, MMP și Willebrand/ADAMTS13. Reducerea activității mecanismelor patogenetice implicate susține investigarea tratamentului individualizat.. Implementarea rezultatelor științifice: IMSP Institutul de Cardiologie, spitalul polivalent Novamed și viitoare cercetări la USMF ”Nicolae Testemițanu”.