Noi perspective în tratamentul diabetului zaharat de tip II

Abstract

Introducere. Diabetul zaharat este o patologie complexă, cu morbiditate şi mortalitate ridicate. La nivel mondial, prevalenţa diabetului este într-o continuă creştere, la toate grupele de vârstă, principalele cauze fiind obezitatea, alimentaţia nesănătoasă şi inactivitatea fizică. Prin urmare, pentru scăderea apariţiei de noi cazuri de diabet se impune o educaţie permanentă a populaţiei, cu modificarea radicală a stilului actual de viaţă. De asemenea, o importanţă crescândă o au şi terapiile antidiabetice, care trebuie să asigure pacienţilor un control glicemic cât mai eficient. Sistemul adrenergic este important pentru menţinerea homeostaziei organismului şi mediază răspunsul neuronal şi hormonal în condiţii de stres. Activarea receptorilor adrenergici beta-3 determină efecte metabolice esenţiale, mai ales asupra metabolismelor glucidic şi lipidic. Scopul lucrării. Cercetarea acţiunilor asupra metabolismelor glucidic şi lipidic a unei serii de compuşi nou-sintetizaţi cu structură beta- feniletilaminică, potenţial agonişti asupra receptorilor adrenergici beta-3. Material şi metode. S-au folosit două modele experimentale pentru inducerea tulburărilor metabolice: un model de diabet indus prin administrare de aloxan (130 mg/kg i.p., doză unică) şi un model de dislipidemie cu triton (400 mg/kg p.o., doză unică). Compuşii nou sintetizaţi au fost administraţi per os, în doze calculate în funcţie de doza letală 50 (DL50) anterior determinată. După mai multe administrări zilnice, şobolanii au fost sacrificaţi, iar pe sângele recoltat s-au făcut mai multe determinări: glicemie, colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, trigliceride, activitatea enzimelor glucozo-6-fosfat dehidrogenaza, glucozo-6-fosfataza şi hexokinaza. Rezultate. în modelul de diabet aloxanic, compusul C2 s-a dovedit a fi cea mai activă substanţă antidiabetică, producând o scădere a glicemiei cu 42,13% (p<0,0001), a colesterolului total cu 47,09% (p<0,005) şi a trigliceridelor cu 56,30% (p<0,001) faţă de martorul diabetic. Toţi compuşii testaţi au redus greutatea corporală a animalelor, chiar dacă nu au influenţat consumul alimentar. În modelul de dislipidemie cu triton, toţi compuşii administraţi au redus valorile colesterolului total şi a LDL-colesterolului faţă de martorul hiperlipemic. În plus, compusul C3 a avut o influenţă pozitivă asupra HDL-colesterolului, determinând o creştere cu 131,61% (p<0,0001) faţă de martorul hiperlipemic. Concluzii. Noii derivaţi de beta-feniletilamină au avut efecte benefice asupra tulburărilor metabolice induse prin administrare de aloxan sau de triton la şobolani. Datele experimentale sugerează că aceşti compuşi au potenţial terapeutic ridicat pentru tratamentul dislipidemiilor şi/sau obezităţii. Compuşii merită cercetări farmacologice şi biochimice suplimentare pentru clarificarea mecanismelor moleculare de acţiune.

Introduction. Diabetes mellitus is a complex pathology with high morbidity and mortality. Worldwide, the prevalence of diabetes is constantly increasing in all age groups, the main causes being obesity, unhealthy diets and physical inactivity. Therefore, to minimize the occurrence of new cases of diabetes it is required a lifelong people education, with radical change of current life style. Also of increasing importance are the antidiabetic therapies, which should provide patients a more effective glycemic control. Adrenergic system is important for maintaining homeostasis of the body and mediate neuronal and hormonal response to stress conditions. Beta-3 adrenergic receptor activation causes essential metabolic effects, especially on glucose and lipid metabolism. The aim of the study. Preclinical research on carbohydrate and lipid metabolism of a series of newly synthesized compounds with beta-phenylethylamine structure, potential agonists on beta-3 adrenergic receptors. Material and methods. Two models were used for the experimental induction of metabolic disorders: a model of induced diabetes by the administration of alloxan(130 mg/kg i.p., single dose) and a model of dyslipidemia with triton (400 mg/kg p.o., single dose). Newly synthesized compounds were orally administered at a dose calculated on the 50 lethal dose (LD50) previously determined. After several daily administrations, the rats were sacrificed and on the collected blood there were determined: glucose, total cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, triglycerides, enzymatic activity of glucose-6- phosphate dehydrogenase, glucose-6-phosphatase and hexokinase. Results. In the model of alloxan diabetes, the compound C2 has proven to be the most active antidiabetic substance, yielding a 42.13% decrease of the blood glucose (p<0.0001), total cholesterol by 47.09% (p<0.005) andtriglycerides by 56.30%(p <0.001) compared to diabetic control. All tested compounds reduced the body weight of the animals, even if did not affect food consumption. In the model of triton induced dyslipidemia, all administered compounds decreased total cholesterol and LDL-cholesterol relative to hyperlipidemic control rats. In addition, compound C3 had a positive influence on HDL-cholesterol, causing an increase of 131.61% (p <0.0001) compared to hyperlipidemic control rats. Conclusions. New beta-phenylethylamine derivatives have beneficial effects on metabolic disorders induced by the administration of alloxan or tritonin rats. Experimental data suggest that these compounds have a high therapeutic potential for the treatment of dyslipidemia and/or obesity. The compounds deserves further pharmacological and biochemical research to clarify the molecular mechanisms of action.