Impactul farmacogenomic al polimorfismului genei metilentetrahidrofolat reductazei în artrita juvenilă idiopatică: 322.01 – Pediatrie și neonatologie: Teză de doctor în științe medicale

Abstract

Actualitatea și importanța problemei abordate Liga Internațională a Asociațiilor pentru Reumatologie/International League of Associations for Rheumatology (ILAR) definește artrita juvenilă idiopatică (AJI) ca un grup heterogen de boli, caracterizate prin artrită de origine necunoscută, cu debut până la vârsta de 16 ani [1–6]. În prezent, AJI este cea mai frecventă boală reumatică raportată la copiii din lumea occidentală. Incidența și prevalența variază între 1,6 și 23 de cazuri noi la 100 000 de copii și de la 3,8 până la 400 de cazuri la 100 000 de copii, în funcție de zonele geografice [5,7,8]. Frecvențele diferitelor subtipuri reprezintă 50% - 60% pentru oligoartrită, 11% - 28% pentru poliartrita factor reumatoid (FR) negativă, 2% - 7% pentru poliartrita FR pozitivă, 10% - 20% pentru artrita sistemică, 2% - 15% pentru artrita psoriazică, 1% - 7% pentru artrita asociată cu entezită [7,8]. Copiii cu artrită juvenilă idiopatică urmează tratament și sunt monitorizați pe întreg parcursul vieții [9]. Această maladie cronică are geneză neclară și, în pofida noilor descoperiri în patogeneza bolii, evoluția sa rămâne a fi imprevizibilă. În ultimul deceniu, au fost cercetate mai multe verigi moleculare și genetice, care pot pune fundamentele unui model de predicție a succesului terapeutic și remisiunii de durată a maladiei [1,2]. Schimbările la nivelul sistemului osteoarticular și imun, în condițiile de activitate înaltă a bolii, cauzează apariția sechelelor și dezabilității copilului în procesul său de creștere [10]. AJI, cu debut la orice vârstă și de orice tip, produce consecințe asupra statutului fizic și psihoemoțional atât al copilului, cât și al familiei. Totodată, în funcție de gradul de dezabilitate confirmat, tratamentul maladiei implică costuri adiționale pentru îngrijiri și integrare socială [3]. În Republica Moldova (RM), Programul Național pe Boli Rare, în care este inclusă și artrita juvenilă idiopatică, este adoptat prin Hotărârea Guvernului nr. 387/2023 și prevede angajamentul Guvernului pentru anii 2024–2028 de îmbunătățire a calității vieții și gradului de autonomie a persoanelor afectate de boli rare din RM prin acces echitabil la diagnostic precoce, tratamente de calitate și servicii de reabilitare [11]. Necesitatea includerii patologiei reumatice în grupul bolilor rare este indispensabilă pentru orientarea eficientă a resurselor necesare pentru ameliorarea calității vieții copiilor afectați de această maladie, în situația în care se atestă o creștere a incidenței maladiei [8]. În acest context, este creat Registrul Național al pacienților cu toate formele de artrită juvenilă idiopatică, ceea ce permite generarea datelor necesare pentru luarea deciziilor informate. Atenția acordată la nivel național, dar și global, confirmă că AJI este o problemă medicală și socială importantă. Astfel, devine evidentă necesitatea de consolidare a eforturilor în domeniul terapeutic în AJI, de implementare de algoritmi de tratament individualizat, pentru a reduce procesul morbid asupra populației tinere, cu efect de durată asupra întregii societăți. Descrierea situației și identificarea problemelor în domeniul de cercetare Actualmente, există mai mulți agenți farmacologici, care contribuie la stoparea progresiei maladiei și induc remisiunea la pacienții cu AJI. Noile terapii sunt parte a conceptului „Treat-to- Target”, care constă în inhibiția căilor citokinice importante, responsabile pentru patofiziologia formelor de AJI [12–14]. Aceste mecanisme sporesc succesul recuperării leziunilor musculoscheletale, dar și psihologice și de integrare socială a pacienților cu AJI. La debutul și pe parcursul fazei acute a artritei juvenile idiopatice, funcțiile locomotorii și psiho-somatice asociate sunt compromise. Odată cu inițierea tratamentului de fond etapizat, aceste funcții se recuperează parțial, după care pacienții cu dificultate acceptă administrarea continuă a acestor preparate. Ca urmare, pacienții revin la unitatea de reumatologie pentru a asocia sau escalada tratamentul spre treapta următoare, în timp, calitatea vieții se reduce, unii copii rămân invalidizați și necesită îngrijire și atenție zilnică. Treapta terapeutică consecutivă reprezintă în sine introducerea medicației antiinflamatoare steroidiene, care poartă și ea un caracter dual, pe de o parte ameliorează manifestările sistemice, iar pe de altă parte induce reacțiile secundare pe termen lung [15]. Recuperarea funcției musculoscheletale depinde de gradul de activitate a bolii, de forma maladiei și de complianța terapeutică a pacientului. Tratamentul în AJI poate fi considerat drept un proces complex, din perspectiva intervenției medicale, fiziokinetice, psihologice, sociale și educaționale, de aceea este necesar să fie personalizate, pentru a obține remisiunea bolii. Managementul artritei juvenile idiopatice în faza acută a bolii este decisivă pentru a stopa progresarea inflamației. Determinarea criteriilor de începere și monitorizare a unui tratament de fond este relevantă pentru planificarea și motivarea complianței pacientului și a familiei. În prezent, au fost obținute progrese semnificative în ce privește identificarea mecanismelor, care au impact asupra demarării remisiunii bolii și restabilirii funcțiilor locomotorii în AJI. Este vorba de căile biomoleculare și susceptibilitatea genetică, care sunt factorii țintă implicați în faza acută a maladiei. Termenul de „susceptibilitate genetică” se referă la modificările structurale în cadrul genomului, ce au avut loc in-vivo de-a lungul timpului formării copilului ca răspuns la factorii interni și externi. Susceptibilitatea presupune că structura anumitei gene influențează funcția proteinei, pe care aceasta o codifică și exprimă fenotipic caracterul pozitiv sau negativ asupra unei stări sau acțiuni. Pentru AJI, această susceptibilitate favorizează capacitatea de a modela o selectare individuală a medicației pentru a urma conceptul „Treat-to-Target” [16]. Variațiile genetice ar favoriza explicarea unor fenomene de intoleranță în recuperarea pacienților cu AJI. În prezent, variantele polimorfe ale genelor ce codifică proteinele implicate în lanțurile metabolice pot fi considerate potențiali markeri de prognostic al non-responderilor la terapia fond în AJI [16]. O gamă largă de gene sunt responsabile de răspunsul la terapia cu glucocorticosteroizi, metotrexat și cea biologică. Astfel, metilentetrahidrofolat reductaza (MTHFR), fiind parte componentă în ciclul metabolic al folaților, este implicată în modularea răspunsului la terapia inițială de fond cu metotrexat [17–19]. MTHFR este bine cunoscută ca gena trombofiliei, fiind implicată în producerea unor rezultate nefavorabile ale sarcinii [20–22], în riscul cardiovascular cercetat preponderent la adulți [23,24], și, nu în ultimul rând, în patologia neuropsihiatrică [25]. Mai mult, există dovezi limitate precum ca MTHFR este un factor de risc matern pentru anomaliile cromozomiale la făt [26]. MTHFR nu este afectată în mod direct de către MTX, dar prezintă următoarea verigă de disfuncție a ciclului folaților, după legarea MTX de dihidrofolat reductază. Într-adevăr, variantele polimorfe la nivelul genei acestei enzime sporesc riscul de abolire a sintezei proteice și cresc nivelul seric de homocisteină [27]. [...]