VARIAŢIILE GENETICE ÎN GENA CYP2C19 ŞI IMPACTUL ASUPRA RĂSPUNSULUI TERAPEUTIC LA CLOPIDOGREL

Abstract

Introducere. Metabolismul medicamentos influenţează farmacocinetica, farmacodinamica, toxicitatea şi efectul terapeutic. Variabilitatea genetică interindividuală joacă un rol semnificativ. Enzimele citocromului P450 a metabolismului medicamentos sunt esenţiale în determinarea eficienţei substanţelor medicamentoase. Scop. Studiul investighează polimorfismele genei CYP2C19 şi influenţa lor asupra metabolizării clopidogrelului, precum şi asupra eficienţei tratamentului şi riscului de reacţii adverse. Material şi metode. A fost realizată o sinteză a datelor din literatură (PubMed, PharmVar, Web of Science, Scopus), fiind analizate 7 studii din ultimii 5 ani, privind asocierea polimorfismelor CYP2C19 şi răspunsul la terapia antiplachetară în bolile cardio- şi cerebro-vasculare, analizând ponderea genotipurilor, eşecurile şi reacţiile adverse. Rezultate. Clopidogrel, un antiagregant plachetar folosit în prevenirea infarctului miocardic şi a evenimentelor cere-brovasculare, este un promedicament activat hepatic de enzima CYP2C19. Alelele CYP2C19 au funcţii diferite: *1 -normală, de referinţă (65%), *2 (15%) şi *3 (5%) - pierdere de funcţie (splicing defectuos şi codon STOP), *9 (3%) - activitate redusă (p.Arg144His), *17 (12%) - activitate crescută (mutaţii promotor). Genotipurile influenţează activarea: *1/*1 (normal), *1/*2 sau *1/*3 (intermediari), *2/*2, *2/*3 (slabi), *1/*17, *17/*17 (rapizi), *1/*9, *9/*17 (metabolizare redusă). Terapia alternativă reprezintă tica-grelor şi prasugrel. Concluzii. Variaţiile genetice ale genei CYP2C19, în special alelele *2, *3 (cu funcţie redusă) şi *17 (cu funcţie crescută), influenţează semnificativ răspunsul terapeutic la clopidogrel. Genotiparea CYP2C19 permite personalizarea terapiei antiplachetare, crescând eficienţa şi reducând riscurile.

Introduction. Drug metabolism significantly influences pharmacokinetics, pharmacodynamics, drug toxicity, and overall therapeutic efficacy. Genetic variability among individuals plays a crucial role in these processes. Cytochrome P450 enzymes superfamily is vital in determining how effective medications are. Objective. This study investigates CYP2C19 gene polymorphisms and their influence on clopidogrel metabolism, treatment efficacy, as well as the likelihood of adverse drug reactions. Material and methods. A systematic literature review (PubMed, PharmVar, Web of Science, Scopus) was conducted on 7 studies from the last 5 years, exploring the association between CYP2C19 polymorphisms and antiplatelet therapy in cardio- and cerebro-vascular disease. Data on genotype frequencies, treatment failure, and adverse effects were evaluated. Results. Clopidogrel, an antiplatelet agent used to prevent myocardial infarction and cerebrovascular events, is a prodrug activated in the liver by CYP2C19. The CYP2C19 alleles differ in function: *1 - normal, used for reference (65%), *2 (15%) and *3 (5%) - loss of function (splicing defect and STOP codon), *9 (3%) - reduced activity (p.Arg144His), *17 (12%) - increased activity (promoter mutations). Genotypes that influence activation: *1/*1 (normal), *1/*2 or *1/*3 (intermediate), *2/*2, *2/*3 (poor), *1/*17, *17/*17 (rapid), *1/*9, *9/*17 (reduced metabolism). Ticagrelor and prasugrel represent alternative therapies. Conclusion. The genetic variations in the CYP2C19 gene, especially alleles *2, *3 (reduced function) and *17 (increased function), significantly influence the therapeutic response to clopidogrel. CYP2C19 genotyping allows to personalize the antiplatelet therapy, increasing efficiency and lowering risks.