Polimorfismele genetice MTHFR C677T, MTHFR A1298C, MTRR A66G ŞI MTR A2756G la femeile cu avort spontan recurent

Abstract

Introduction. Spontaneous abortion is a significant clinical problem of different etiologies. Certain thrombophilia gene mutations have been associated with an increased risk of spontaneous abortion. Mutations in folate-related genes can lead to abnormal chromosomal segregation during meiosis which is the most common cause of spontaneous abortion. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) is an important enzyme in the metabolism of folic acid and homocysteine and is crucial for reproductive function. MTHFR converts 5,10-methylenetetrahydrofolate into 5-methyltetrahydrofolate, providing a methyl group for conversion of homocysteine into methionine in a reaction catalyzed by methionine synthase (MTR). MTR requires vitamin B12 (cobalamin) as a coenzyme. Over time, the cobalamin (I) cofactor of MTR is oxidized to form cobalamin (II), leading to inactivation of MTR. Thus, methionine synthase reductase (MTRR) is required for reversion of oxidized cobalamin (II) to CH3-cobalamin (III) to maintain the activity of MTR. Since all the enzymes are involved in one cascade, researchers discuss the possibility of intergenic interactions. Objective: Research objective was to detect the frequency of polymorphic alleles in folate and homocysteine metabolism genes: MTHFR C677T, MTHFR A1298C, MTRR A66G, MTR A2756G in women with recurrent miscarriages. Materials and methods. This study has a cross-sectional design and included 50 women who had experienced the loss of at least two consecutive pregnancies. The polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) method was applied to detect the MTHFR C677T, MTHFR A1298C, MTR A2756G and MTRR A66G genotypes. Results. The frequency of mutated MTHFR genotypes: 677TT was 14,0% (95%CI 4,39 – 23,61) and 1298CC was 10% (95%CI 1,69 – 18,31). Compound heterozygosity 677CT/1298AC was detected in 28,0% (95%CI 15,56 – 40,44). No patients had the 677TT/1298CC genotype. The frequency of MTR 2756GG genotype was 6,0% (95%CI -0,58 – 12,58) and the MTRR 66GG genotype was present in 20,0% (95%CI 8,92 – 31,08). Conclusions. Polymorphisms in genes MTHFR, MTR and MTRR were detected in 98,0% (95% IC 94,12 – 101,88).

Введение. Самопроизвольный выкидыш является сложной клинической картиной различной этиологии. Наличие полиморфизмов генов тромбофилии связано с повышенным риском самопроизвольного выкидыша. Нарушение ферментов фолатного цикла препятствует нормальной сегрегации хромосом во время мейоза и является наиболее распространенной причиной невынашивания беременности и выкидыша. Фермент метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR), играющего ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты и гомоцистеина, имеет решающее значение для репродуктивной функции. MTHFR преобразовывает 5,10-метилентетрагидрофолат в 5-метилтетрагидрофолат, отдавая метильную группу для превращения гомоцистеина в метионин в реакции катализируемой метионинсинтазой (MTR). В качестве кофермента в этой реакции принимает участие витамин В12 (кобаламин). В процессе этого преобразования происходит окисление кобаламин (I) в кобаламин (II) и фермент MTR переходит в неактивное состояние. Метионин-синтаза-редуктаза (MTRR) играет важную роль в восстановлении оксидированного кобаламина (II) в CH3 – кобаламин (III) для поддержания функциональной активности фермента MTR. Поскольку все ферменты являются ключевым звеном одного цикла, ученые обсуждают возможности меж генных взаимодействий. Цель: Определить частоту встречаемости полиморфизмов генов MTHFR C677T, MTHFR A1298C, MTRR A66G, MTR A2756G у женщин с привычным невынашиванием беременности. Материалы и методы. Было проведено поперечное исследование и было обследовано 50 женщин с привычным невынашиванием беременности (2 и более потери беременности в анамнезе). Для генотипирования полиморфизмов MTHFR C677T, MTHFR A1298C, MTR A2756G и MTRR A66G использовались полимеразная цепная реакция - анализ полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (PCR-RFLP). Результаты. При изучении полиморфизма MTHFR, выявлено, что гомозиготный генотип по мутантной аллели 677TT регистрировался в 14,0% случаев (95%CI 4,39 – 23,61) и гомозиготный генотип по мутантной аллели 1298CC найден в 10,0% случаев (95%CI 1,69 – 18,31). Компаунд-гетерозиготность по двум аллелям 677CT/1298AC обнаружено в 28,0% случаев (95%CI 15,56 – 40,44). Сочетание генотипов 677ТT/1298СC не зарегистрировано. Генотип MTR 2756GG обнаружен в 6,0% случаев (95%CI -0,58 – 12,58) и генотип MTRR 66GG зарегистрирован в 20,0% случаев (95%CI 8,92 – 31,08). Выводы. Полиморфизмы генов MTHFR C677T, MTHFR A1298C, MTR A2756G и MTRR A66G были обнаружены в 98,0% случаев (95% IC 94,12 – 101,88).