Sinteza și studierea spirooxindolilor cu activitatea anti-HIV

Abstract

INTRODUCERE Conform unui număr mare de publicaţii spirooxindoli au proprietăţi biologice diferite printre care se numără și activitatea anti-HIV [1, 2]. Se știe că unii dintre derivaţii de spirooxindol au o capacitate ridicată de a inhiba transcriptaza inversă HIV. Această capacitate se manifestă la concentraţii apropiate de concentraţiile compușilor active în medicmantele anti-HIV contemporane (EC50 = 50 nM).Totuși, proprietăţile biologice ale acestor derivaţi au fost determinate prin testarea amestecurilor racemice și nu a enantiomerilor individuali. Având în vedere faptul că adesea numai unul dintre enantiomeri este activ, se poate presupune că utilizarea derivaţilor puri din punct de vedere enantiomeric va crește activitatea la jumătate, ceea ce va reduce doza globală și, în consecinţă, va diminua toxicitatea compușilor. SCOPUL LUCRĂRII Dezvoltarea de noi compușicu activitate antivirală, care vor fi mai active și mai puţin toxice decât cele existente. MATERIAL ȘI METODE Au fost utilizaţi reactivi, metode și utilaj uzuali în sinteza organic fină. Pentru identificarea structurii nou-sintetizate a fost folosită spectroscopia de rezonanţă magnetică nucleară (RMN), anliza cu raze X. REZULTATE A fost efectuată sinteza enantioselectivă a spiro[ciclopropan-oxindolilor]. Au fost obţinute valori ridicate ale enantioselectivităţii (mai mult de 95% ee) cu o anumită modificare a structurii substanţei finale, dar aceasta a dus la o pierdere completă a proprietăţilor biologice ale moleculei, ceea ce poate fi explicat prin faptul că dimensiunea moleculei noi nu corespund dimensiunii centrului activ al enzimelor. În scopul obţinerii stereoizomerilor individuali și a creșterii eficacităţii compușilor ţintă, au fost obţinuţi niște derivaţi noi prin introducerea anumitor grupări asimetrice în structura moleculelor iniţiale și separarea ulterioară a diastereomerilor formaţi. CONCLUZII A fost sintetizat un șir de compuși spirooxindolici, care au demonstrat activitatea semnificativă împotriva enzimelor retrovirale – integrază și transcriptaza inversă.

INTRODUCTION According to a large number of publications spirooxindoles have different biological properties, including anti-HIV activity [1, 2]. Some spirooxindole derivatives are known to have a high ability to inhibit HIV reverse transcriptase. This ability is manifested at concentrations close to the concentrations of active compounds in contemporary anti-HIV drugs (EC50 = 50 nM). However, the biological properties of these derivatives were determined by testing racemic mixtures and not individual enantiomers. Given that often only one of the enantiomers is active, it can be assumed that the use of enantiomerically pure derivatives will increase activity by half, which will reduce the overall dose and, consequently, decrease the toxicity of the compounds. THE AIM of the paper is to develop new compounds with antiviral activity, which will be more active and less toxic than existing ones. MATERIALS AND METHODS Common reagents, methods and equipment were used in fine organic synthesis. Nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy, X-ray analysis was used to identify the newly synthesized substances. RESULTS Enantioselective synthesis of spiro [cyclopropane-oxindoles] was performed. High valuesof enantioselectivity (more than 95% ee) were obtained with some modification of the structure of the final substance, but this led to a complete loss of the biological properties, which can be explained by the fact that the size of the new molecule does not correspond to the size of the active center of the enzymes. In order to obtain the individual stereoisomers and to increase the efficacy of the target compounds, some new derivatives were obtained by introducing certain asymmetric groups in the structure of the initial molecules and the subsequent separation of the formed diastereomers. CONCLUSIONS A series of spirooxindole compounds were synthesized, which demonstrated significant activity against retroviral enzymes - integrase and reverse transcriptase.