Particularităţile reglării citokinelor şi indicatorii intoxicaţiei endogene în tuberculoza pulmonară multirezistentă

Abstract

Rezumat Introducere. Tuberculoza (TBC) rămâne o problemă globală a omenirii. Una dintre caracteristicile contemporane ale TBC este creşterea rezistenţei micobacteriilor (MB) la preparatele antimicobacteriene (AMBP), cu reducerea, în consecinţă, a eficienţei tratamentului şi creşterea mortalităţii [5, 8]. În octombrie 2013, 92 de ţări ale lumii au raportat noi cazuri de TBC cu rezistenţă sporită (TBCRS). Tot în octombrie 2013, serviciul de supraveghere epidemiologică al OMS a constatat că dintre toate cazurile noi de TBC în lume, 3,6% este tuberculoza multirezistentă (TBCMR); în 9,6% (8,1-11,2%) din cazurile TBCMR se înregistrează TBCRS. Şaizeci de procente din cazurile de TBCMR din lume au fost diagnosticate în Brazilia, China, India şi Africa de Sud [4, 8, 9]. O frecvenţă mai mare de 6,5% a cazurilor multirezistente primar-depistate s-au înregistrat în Kazahstan, Rusia (regiunea Tomsk), Uzbekistan, Estonia, Israel, China (provincia Liaoning şi Henan), Letonia, Lituania şi Ucraina (regiunea Doneţk). Materiale şi metode. În studiu au fost incluşi 116 de pacienţi, dintre care: cu tuberculoză pulmonară primar-depistată (TBCPPD) şi sensibilitate păstrată la AMBP – 41 de persoane; cu TBCMR, definită ca rezistentă la cel puţin trei medicamente din seria I (HRS) – 63 de persoane, cu TBCRS – 12 persoane. Lotul de control a constituit din 20 de persoane practic sănă- toase. Metode de diagnostic aplicate: imagistice, biochimice, microscopice, microbiologice, imunologice. Statistica: testul de corelare Pearson, analiza variaţională. Rezultate. A fost testată corelarea dintre nivelele citokinelor proinflamatorii şi cele antiinflamatorii conform metodei Pearson. La pacienţii cu TBCMR, un coeficient de corelare negativ, de grad redus, s-a constatat între nivelele IL-6/IL- 10 şi IL-18/IL-10 (r = -0,22; p<0,0001 şi, respectiv, r= -0,16, p<0.001). Sinteza de IL-6 şi IL-10 pacienţii cu TBC, indiferent de rezistenţa MB, creşte ca răspuns la sinteza crescută de endotoxine micobacteriene, la progresarea intoxicaţiei endogene şi hipoxiei citotoxice şi creează premize pentru dezvoltarea rezistenţei. Dezechilibrul raportului IL-18/IL-10 denotă agravarea stării pacientului, răspândirea inflamaţiei pulmonare şi căpătarea rezistenţei la AMBP; de asemenea, dezechilibrul menţionat denotă avantajarea limfocitelor T-helper de tip 2 (CD4+), care indică la un defect marcat al imunităţii celulare şi a unui răspuns antiinflamator estompat. Concluzii. Evaluarea indicatorilor integraţi ai intoxicaţiei endogene şi a nivelului plasmatic de citokine pro- şi antiinflamatorii la pacienţii cu TBCMR a reflectat un grad moderat de intoxicaţie endogenă, precum şi epuizarea imunităţii celulare, cauzată de prezenţa condiţiilor de instalare a rezistenţei MB, urmată de creşterea hipoxiei citotoxice şi de activarea răspunsului inflamator sistemic. Dozarea IL-6, IL-10 şi IL-18 în plasma pacienţilor cu TBC a constatat, că nivelul lor depinde de tipul rezistenţei MB şi corelează cu răspândirea procesului specific în plămâni.

Abstract Introduction. Tuberculosis (TB) remains a global threat of mankind. One of the features of modern TB is the increase in the prevalence of drug-resistant mycobacteria (MBT) to TB drugs, which leads to a decrease of quality of care and, as a consequence, to increase of mortality [5, 8]. In October 2013, 92 countries have reported new cases of extensively drug resistant TB (XDR). In October 2013, a global WHO survey stated that among all new TB cases 3.6% are multidrug-resistant tu berculosis (MDR); in 9.6% (8,1-11,2%) of all MDR cases, XDR is reported; 60.0% of all MDR cases in the world are diagnosed in Brazil, China, India and South Africa [4, 8, 9]. The high level of primary MDR TB, exceeding 6.5%, was registered in Kazakhstan, Russia (Tomsk region), Uzbekistan, Estonia, Israel, China (Liaoning and Henan Province), Latvia, Lithuania, Ukraine (Donetsk region). Materials and methods. The study included 116 patients with pulmonary tuberculosis, with newly diagnosed pulmonary tuberculosis (NDTB), with preserved sensitivity to TB drugs; MDR and XDR TB patients. Clinical, radiological, biochemical, microscopic, microbiological, immune-enzymatic and statistical study (ANOVA and Pearson correlation) methods were used. Results. Pearson correlation analysis between pro- and anti-inflammatory cytokines showed that in patients with MDR TB there is a weak, negative correlation between the levels of IL-6/IL-10 and IL-18/IL-10 (r= -0.22, p<0,001, and r= -0.16, p<0.001, respectively). Production of IL-6 and IL-10 in TB patients is independent of drug resistance, but increases in response to increased synthesis of endotoxins by MBT; the magnitude of endogenous intoxication and cytotoxic hypoxia creates prerequisites for the development of drug resistant strains. The IL-18/IL-10 ratio in these patients characterizes the increase in severity of the patient’s state, the spread of inflammation processes in the lungs and the development of drug resistance; there is a significant bulk of the Tx-lymphocyte type 2 (CD4+), which indicates the development of deep gap in cell-mediated immune response and prevalence of an ineffective anti-inflammation immune activation. Conclusions. Comprehensive assessment of integral indices of endogenous intoxication and level of certain pro- and anti-inflammatory cytokines in the blood plasma of patients with MDR TB show a moderate endogenous intoxication, break down of the cellular component of the immune reactivity due to the formation conditions for the development of MBT resistance MBT, by increase of cytotoxic hypoxia and activation of „systemic inflammatory response” syndrome. Analysis of plasma concentration of IL-6, IL-10 and IL-18 in patients with multidrug-resistant TB proved, that their level depends on the nature of the resistance of MBT and correlate with the spread of the specific process in the lungs.