Introducere. Ținând seama de clasificarea Montreal, după severitate și localizare,
inflamația cronica a tractului gastrointestinal include două patologii: boala Crohn și colita
ulceroasă. Abordarea terapeutică a bolii Crohn presupune utilizarea a patru grupe de
substante active: antiinflamatoare AINS (sulfasalazina, mesalazina), corticoterapie
(budesonid, prednisolon), imunosupresoare (azatioprina, etc.), anticorpi monoclonali
împotriva citokinelor inflamatorii (basiliximab, etc.). Mesalazina rămâne totuși substanța
de elecție cu o serie de avantaje dar și dezavantaje terapeutice.
Scopul lucrării. Testarea farmaco-toxicologică a unui nou prodrug pH-sensibil care
eliberează mesalazina (5-ASA) la locul de acțiune.
Material și metode. Mesalazina a fost legată chimic într-o fosfatidilcolina naturală. A fost
realizat un studiu preliminar de docking molecular pentru a se stabili modul de legare pe
enzimele implicate în procesul inflamator (mieloperoxidaza, interleukina 6 și factorul de
necroză tisulară, alfa-TNF) și capacitatea produg-ului de a modifica expresiile acestora. A
fost determinată acțiunea inhibitoare a prodrug-ului asupra mieloperoxidazei, toxicitatea
asupra speciilor de Artemia salina și Daphnia magna, precum și o evaluare anatomopatologică a colonului de șoarece, prin administrarea prodrug-ului pe un model
experimental de colită indusă.
Rezultate. Studiul de docare moleculară sugerează faptul ca produg-ul nu modifică
esențial expresiile enzimelor și deci acțiunea farmacologică se datorează 5-ASA eliberată
prin hidroliză la locul de acțiune. Între 0,75 și 15 mg/mL, potența inhibitoare a produgului a crescut semnificativ față de 5-ASA. Examenul histopatologic a demostrat o
eficacitate similară a prodrug-ului comparativ cu 5-ASA.
Concluzii. Noul produs este capabil de a elibera 5-ASA în funcție de pH la locul de acțiune,
având o potență similară cu mesalazina dar la doze mult mai mici.
Cuvinte cheie: mesalazina, 5-ASA, boala Crohn, prodrug pH-sensibil
Introduction. Taking into account the Montreal classification, by severity and location,
chronic inflammation of the gastrointestinal tract includes two pathologies: Crohn's disease
and ulcerative colitis. The therapeutic approach to Crohn's disease involves the use of four
groups of active substances: NSAIDs (sulfasalazine, mesalazine), corticosteroid therapy
(budesonide, prednisolone), immunosuppressants (azathioprine, etc.), monoclonal
antibodies against inflammatory cytokines (basiliximab, etc.). Mesalazine, however, remains
the substance of choice with a number of advantages and therapeutic disadvantages.
Aim of the study. Pharmacotoxicological testing of a novel pH-sensitive prodrug that
releases mesalazine (5-ASA) at the site of action.
Material and methods. Mesalazine has been chemically bound in a natural
phosphatidylcholine. A preliminary molecular docking study was performed to establish the
binding mode on the enzymes involved in the inflammatory process (myeloperoxidase,
interleukin 6 and tissue necrosis factor, alpha-TNF) and the ability of the product to modify
their expressions. The inhibitory action of prodrug on myeloperoxidase, toxicity on Artemia
salina andDaphniamagna species, as well as an anatomo-pathological evaluation ofthe mouse
colon were determined by administering prodrug on an experimental model ofinduced colitis.
Results. The molecular docking study suggests that the product does not substantially alter
enzyme expressions and therefore the pharmacological action is due to 5-ASA released by
hydrolysis at the site of action. Between 0.75 and 15 mg/mL, the inhibitory potency of the
product was significantly increased compared to 5-ASA. Histopathological examination
demonstrated a similar efficacy of prodrug compared to 5-ASA.
Conclusions. The new product is able to release 5-ASA according to pH at the site of action,
having a potency similar to mesalazine but at much lower doses.
