Introducere. Derivații steroizilor funcționalizați cu azoli au atras o atenție semnificativă
datorită potențialului lor ca agenți anticancerigeni, mai ales având în vedere succesul
medicamentelor pentru cancerul de prostată, cum ar fi abirateronul și galeteronă, care
include heterocicluri cu azot [1,2].
Scopul lucrării. Extinderea clasei de steroizi cu activitate antitumorală.
Material și metode. S-au utilizat substanțe chimice de calitate reactivă. Pentru sinteza
organică s-au aplicat diverse reacții chimice. Structura compușilor obținuți a fost
determinată folosind diverse metode fizico-chimice: 1H-,
13C-RMN, IR, analiza elementală,
analiza GC–MS. Testul de inhibare a CYP17A1 a fost realizat prin titrare
spectrofotometrică a compușilor selectați conform metodei [3]. Testul de citotoxicitate a
fost efectuat pe un spectru larg de linii celulare canceroase (Capan-1, HCT-116, NCI-H460,
LN-229, HL-60, K-562, Z-138 și DND-41) conform procedurii respective [3]. Fiecare
compus a fost testat în două experimente independente. Inducerea apoptozei în PBMCuri a fost realizată printr-o metodă fluorescentă [3]. Toți compușii au fost testați în două
experimente independente, utilizând PBMC-uri de la doi donatori sănătoși diferiți.
Rezultate. S-a sintetizat o serie de derivați steroizi conținând grupări de imidazol sau
triazol. Metodologia sintetică a implicat transformarea 16,17-epoxizilor în α-clorocetone
utilizând HCl, urmată de reacții cu diferiți 1-substituiți de imidazol și transformarea
epoxizilor corespunzători în derivați de azide, folosiți ulterior pentru obținerea
fragmentelor de triazol. Pentru toți acești compuși s-au evaluat proprietățile
anticancerigene pe nouă linii celulare, inclusiv cancerul de prostată, colorectal,
glioblastom, adenocarcinom pancreatic, carcinom pulmonar și diverse subtipuri de
leucemie, demonstrând o citotoxicitate și selectivitate promițătoare. În plus, derivații de
imidazol-steroid au fost evaluați prin teste de citotoxicitate și andocare moleculară față
de ținte precum CYP17A1, o enzimă cheie implicată în biosinteza androgenilor. S-a relevat
că includerea fragmentelor de azol crește afinitatea de legare și citotoxicitatea, în special
în cancerele hormono-dependente. Dintre compușii testați, derivații cu legături simple
între carbonii C5 și C6 au arătat activitate citotoxică sporită, cu o potență remarcabilă
asupra liniilor celulare de adenocarcinom pancreatic (Capan-1), carcinom colorectal
(HCT-116) și glioblastom (LN229), dincolo de cancerul de prostată. Analiza structurăactivitate (SAR) a evidențiat rolul crucial al substituenților de azol, demonstrând o
selectivitate superioară în liniile celulare de leucemie (K562, HL-60 și Z138). Cei mai activi
compuși au demonstrat valori scăzute ale IC50, indicând potențialul lor ca agenți
anticancerigeni multifuncționali.
Concluzii S-a sintetizat o bibliotecă de derivați steroizi, caracterizați prin diferite metode
fizice și chimice. Evaluarea antitumorală a acestor compuși a arătat o activitate semnificativă pe diverse linii celulare canceroase, inclusiv cancerul de prostată, alte
tumori solide și malignități hematologice.
Introduction. Azole-functionalized steroid derivatives have garnered significant
attention for their potential as anticancer agents, especially with the success of prostate
cancer drugs such as abiraterone and galeterone, which incorporates nitrogen
heterocycles [1,2].
Aim of the study. Expanding the steroid class of drugs with antitumor activity.
Material and methods. The chemicals used were of reagent grade. For organic synthesises
different chemical reactions were used. The structure of the obtained compounds was
determined by using different fizico-chemical methods: 1H-,
13C-NMR, IR, elemental analysis,
GC–MS analysis. CYP17A1 inhibitory assay was carried out using spectrophotometric
titration of selected compounds via method [3]. Cytotoxicity assay for a broad-spectrum
panel of cancer cell lines (Capan-1, HCT-116, NCI-H460, LN-229, HL-60, K-562, Z-138, and
DND-41) was performed following the respective procedure [3]. Each compound underwent
testing in two independent experiments. Apoptosis induction in PBMCs was performed via a
fluorescence approach [3]. All compounds were tested in two independent experiments,
implying PBMC originated from two different healthy donors.
Results. It was synthesized a series of steroidal derivatives containing imidazole or
triazole groups. The synthetic methodology involved the transformation of 16,17-
epoxides into α-chloroketones using HCl, followed by reactions with various 1-
substituted imidazoles and the transformation of corresponding epoxides into azides
derivatives which were used for preparing of triazoles moieties. For all of these
compounds it was evaluated anticancer properties across nine cell lines, including
prostate, colorectal, glioblastoma, pancreatic adenocarcinoma, lung carcinoma, and
various leukemia subtypes, demonstrating promising cytotoxicity and selectivity.
Furthermore, the imidazole-steroid derivatives were assessed using cytotoxicity assays
and molecular docking against targets like CYP17A1, a key enzyme involved in androgen
biosynthesis. It was revealed that the inclusion of azole fragments enhances binding
affinity and cytotoxicity, especially in hormone-dependent cancers. Among the
compounds tested, derivatives with single-bond structures between carbons C5 and C6
showed enhanced cytotoxic activity, with notable potency against pancreatic adenocarcinoma (Capan-1), colorectal carcinoma (HCT-116), and glioblastoma (LN229)
cell lines, beyond prostate cancer. Structure-activity relationship (SAR) analysis
highlighted the critical role of azole substituents showing superior selectivity in leukemia
cell lines (K562, HL-60, and Z138). The most active compounds demonstrated low IC50
values, indicating their potential as multifunctional anticancer agents.
Conclusions. It was synthesized a library of steroid derivatives, which were
characterized via different physical and chemical methods. Antitumoral evaluation of
these compounds revealed significant activity across various cancer cell lines, including
prostate cancer, other solid tumors, and hematologic malignancies.
